魏娜，李越秀，劉琪，陳紅燕，王淑榮，公維軍，張玉梅*

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心，2康復(fù)醫(yī)學(xué)部，3影像中心，北京 100070；4海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 ?？?570102；5首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院，北京 100144

腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMH）是在大腦白質(zhì)區(qū)域內(nèi)磁共振T2 加權(quán)像（T2 weighted imaging，T2WI）或液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）的高強(qiáng)度信號(hào)，多位于腦室旁、皮質(zhì)下深部白質(zhì)等區(qū)域［1］。WMH 與認(rèn)知功能損傷有一定關(guān)系［2-3］，患者的認(rèn)知障礙以執(zhí)行功能損害最為突出［4］。但是，WMH導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制尚不明確。

磁共振成像所顯示的大腦皮層和皮層下的解剖學(xué)變化可以更全面地了解神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理機(jī)制。有研究通過彌散張量結(jié)構(gòu)成像［5］和基于體素的形態(tài)測(cè)量分析［6］證明了白質(zhì)和灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化。并且，WMH 是灰質(zhì)結(jié)構(gòu)萎縮的一個(gè)危險(xiǎn)因素。因此，研究WMH 患者大腦皮層的結(jié)構(gòu)特征和其認(rèn)知表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)，可能會(huì)揭示認(rèn)知障礙的機(jī)制。自動(dòng)化皮層分割測(cè)量工具能夠?yàn)檫@些大腦皮層結(jié)構(gòu)研究提供精確和便捷的支持。Freesurfer 是自動(dòng)化分析人腦磁共振數(shù)據(jù)的軟件，可以精準(zhǔn)量化腦部的功能連接及結(jié)構(gòu)屬性［7］。本研究擬采用Freesurfer技術(shù)，測(cè)量WMH患者的皮層厚度和體積，并與健康對(duì)照組進(jìn)行比較，旨在探討WMH 患者皮層厚度和體積的特點(diǎn)及其與認(rèn)知功能的關(guān)系，對(duì)揭示W(wǎng)MH的發(fā)病機(jī)制以及病理改變具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

研究對(duì)象選自2014—2019 年在北京天壇醫(yī)院就診的WMH患者，WMH的診斷標(biāo)準(zhǔn)為頭顱磁共振T2WI或FLAIR圖像顯示腦室周圍（緊鄰腦室系統(tǒng)）或深部白質(zhì)（位于皮質(zhì)下區(qū)域且不與腦室相鄰）的高信號(hào)。病例組入組標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡50～80 歲；②頭顱MRI符合WMH診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）將病例組進(jìn)一步分為兩個(gè)亞組，WMH認(rèn)知正常（cognitve normal，CN）組（MoCA≥26 分）和WMH 認(rèn)知障礙（cognitve impairment，CI）組（MoCA＜26分）。同時(shí)期招募健康志愿者為對(duì)照組，入組標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡50～80 歲；②頭顱MRI正常；③MoCA≥26分。所有入組者均由同一名影像技術(shù)人員使用同一臺(tái)磁共振檢查設(shè)備進(jìn)行篩選。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①心臟或腎功能衰竭，癌癥或其他嚴(yán)重的全身性疾病；②非血管因素（如免疫、脫髓鞘、代謝、中毒、感染等）誘發(fā)的腦白質(zhì)高信號(hào)；③合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如：癲癇、創(chuàng)傷性腦損傷、腫瘤、帕金森病等；④存在精神疾病，即漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)分＞8 分和漢密爾頓焦慮量表（hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)分＞7分，或吸毒成癮；⑤24 h 內(nèi)曾服用影響認(rèn)知功能的藥物；⑥存在影響神經(jīng)心理檢查的疾病，不能完成認(rèn)知功能量表評(píng)分；⑦存在MRI檢查禁忌，不能完成頭顱MRI 掃描；⑧頭顱MRI 缺乏3D-T1 加權(quán)像（T1-weighted image，T1WI）；⑨拒絕簽署知情同意者。

本研究涉及患者的研究?jī)?nèi)容由北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，符合國際赫爾辛基宣言和國家《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》的要求，經(jīng)由倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（No.KY2020-069-01）。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的收集

所有研究對(duì)象均在入組當(dāng)日收集基本臨床資料，包括年齡、性別、受教育程度、既往卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素病史（糖尿病、高血壓病、高脂血癥、腦血管?。⑽鼰?、飲酒、體重指數(shù)（body mass index，BMI）等臨床資料。

1.2.2 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試

由心理科醫(yī)生和經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)師在安靜環(huán)境下對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行評(píng)估。采用MoCA量表評(píng)估整體認(rèn)知功能，≥26分為認(rèn)知功能正常，如果受教育年限≤12年則加1分。執(zhí)行功能評(píng)估遵循腦白質(zhì)疏松和殘疾研究（leukoaraiosis and disability study，LADIS）方案［8］，通過Stroop 色詞測(cè)驗(yàn)（stroop color and word test，SCWT）、數(shù)字連線測(cè)驗(yàn)（trail making test，TMT）、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（digit span task，DST）和語言流暢性測(cè)驗(yàn)（verbal fluency test，VFT）的復(fù)合測(cè)量來評(píng)估。將原始測(cè)試結(jié)果轉(zhuǎn)換為Z 分?jǐn)?shù)，以便于統(tǒng)計(jì)分析。

1.2.3 影像學(xué)評(píng)估

所有研究對(duì)象均采用德國Siemens公司Magnetom Trio Tim 3.0T 磁共振掃描儀對(duì)受試對(duì)象行頭部掃描，由一位影像科專業(yè)技術(shù)人員行頭顱MRI數(shù)據(jù)采集。進(jìn)行3D-T1WI、常規(guī)T2WI及FLAIR掃描。T1WI：重復(fù)時(shí)間2 000 ms，回波時(shí)間9.8 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，矩陣256×256，視野220 mm×220 mm，掃描時(shí)間1 min 30 s；T2WI：重復(fù)時(shí)間4 500 ms，回波時(shí)間84 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，矩陣256×256，視野220 mm×220 mm，掃描時(shí)間1 min 18 s；FLAIR：重復(fù)時(shí)間8 000 ms，回波時(shí)間94 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，矩陣256×256，視野220 mm×220 mm，掃描時(shí)間1 min 54 s。

大腦皮層厚度和體積的測(cè)量由兩名操作熟練的影像科醫(yī)師使用Freesurfer 軟件包（6.0.0版，http：//www.martinos.org/ freesurfer）對(duì)每個(gè)研究對(duì)象的T1 圖像進(jìn)行自動(dòng)預(yù)處理。在獲得MRI 掃描大腦皮層表面結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，利用一個(gè)球面折疊變形程序來標(biāo)記大腦皮層感興趣區(qū)（regions of interest，ROI），對(duì)大腦灰質(zhì)表面溝回神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)的每一個(gè)標(biāo)記點(diǎn)進(jìn)行概率性分配，對(duì)皮層和球面之間的測(cè)算變形率進(jìn)行最小化處理，并運(yùn)用球面多尺度梯度下降式的平均化校準(zhǔn)方法，根據(jù)灰白質(zhì)表面每個(gè)頂點(diǎn)位置與皮層表面的距離來計(jì)算皮質(zhì)厚度。之后，通過檢查皮層和灰白質(zhì)表面之間的距離，手動(dòng)校正所有圖像結(jié)果。這種重建方法的好處是整個(gè)皮質(zhì)表面，特別是隱藏在軟腦膜表面的皮質(zhì)可以充分展開而不受折疊的干擾，非常適合在具有解剖學(xué)曲率信息的圖像上選擇ROI。

大腦皮層左右各34 個(gè)ROI。①額葉：中央前回、旁中央、額極、側(cè)前額、眶額中部、額中回上部、額中回下部、額下回眶部、額上回、嗅皮層、島蓋部、三角部；②頂葉：中央后回、頂上小葉、頂下小葉、緣上回、楔前葉；③顳葉：顳上溝兩側(cè)的區(qū)域、顳上回后部、中顳部、顳下回、顳極、顳橫回、梭狀回；④枕葉：枕葉外側(cè)、旁距狀回、楔狀葉、舌回；⑤島葉：腦島、海馬旁回、前喙扣帶、后扣帶回、尾側(cè)前扣帶回、扣帶回峽部。根據(jù)既往研究［9］，各腦葉的表面積加權(quán)平均皮層厚度用以下公式計(jì)算：腦葉皮層厚度=（皮層厚度1×面積1+…+皮層厚度n×面積n）/（面積1+…+面積n）。其中“面積”是指ROI 表面積，1...n是指左、右半球各皮質(zhì)ROI。各腦葉的皮層體積為該腦葉ROI體積之和。本研究各組之間左右兩側(cè)半球的皮層厚度/體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此各腦葉皮層厚度/體積取雙側(cè)平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 23.0 軟件處理數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析。分類變量通過頻數(shù)（百分比）描述，組間比較使用卡方檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。執(zhí)行功能采用Z評(píng)分算法。Z=（原始數(shù)據(jù)-均值）/標(biāo)準(zhǔn)方差。執(zhí)行功能總分為各項(xiàng)測(cè)驗(yàn)的Z 值之和，記為Z 分?jǐn)?shù)。在控制年齡和顱內(nèi)容積（intracranial volume，ICV）后，協(xié)方差分析檢驗(yàn)各組間皮質(zhì)厚度和體積的差異；Pearson 相關(guān)分析皮層厚度和體積與執(zhí)行功能的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)及血管危險(xiǎn)因素比較

122例受試者參加本研究。其中，對(duì)照組42例、病例組80 例。表1 列出了所有研究對(duì)象的人口學(xué)和臨床特征。兩組在年齡、性別、受教育年限或高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙、飲酒、BMI等腦血管危險(xiǎn)因素方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病例組的MoCA總分明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）。

表1 病例組和對(duì)照組的一般資料比較

2.2 執(zhí)行功能的比較

WMH患者分為WMH-CN組37例和WMH-CI組43 例。與對(duì)照組相比，3 組執(zhí)行功能Z 分?jǐn)?shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。WMH-CN 組和WMH-CI組各亞組的執(zhí)行功能均比對(duì)照組差，其中WMH-CI組的執(zhí)行功能比WMH-CN組更差（表2）。

表2 各組執(zhí)行功能的比較（）

表2 各組執(zhí)行功能的比較（）

與對(duì)照組相比，*P ＜0.05；與WMH-CN組相比，#P ＜0.05。

2.3 大腦半球皮層ROI厚度和體積分析結(jié)果

3組額葉、顳葉、島葉的大腦皮層厚度和體積的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），3組頂葉、枕葉的大腦皮層厚度和體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。WMH-CI組額葉、顳葉、島葉的皮層厚度和體積均顯著低于WMH-CN組（P＜0.05，表3）。

表3 3組皮層厚度和體積的比較

2.4 皮層厚度和體積與執(zhí)行功能的相關(guān)性

對(duì)照組的執(zhí)行功能與各腦葉的皮層厚度和體積均無相關(guān)性（P＞0.05）。WMH-CN 組執(zhí)行功能與額葉、顳葉的皮層厚度呈正相關(guān)，與額葉、顳葉、島葉的皮層體積呈正相關(guān)；WMH-CI 組執(zhí)行功能與額葉、顳葉、島葉的皮層厚度和體積呈正相關(guān)（表4）。

表4 各組執(zhí)行功能與皮層厚度和體積的Pearson相關(guān)系數(shù)（r）

3 討論

本研究通過系統(tǒng)的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)WMH患者存在認(rèn)知功能損害，主要表現(xiàn)為MoCA評(píng)分降低和執(zhí)行功能減退。本研究采用基于MRI的Freesurfer技術(shù)測(cè)量WMH 患者的大腦皮層厚度和體積，發(fā)現(xiàn)WMH患者存在額葉、顳葉和島葉的皮層厚度和體積減少，并且皮層厚度或體積減少與執(zhí)行功能密切相關(guān)。

關(guān)于WMH 認(rèn)知功能受損的機(jī)制目前仍不明確。一種可能機(jī)制是皮質(zhì)變薄，最近已在常染色體顯性遺傳性動(dòng)脈病變患者皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病中得到證實(shí)［10-11］。Godin等［12］發(fā)現(xiàn)皮層下輕度認(rèn)知功能障礙患者存在明顯的皮層灰質(zhì)變薄。Kim等［13］發(fā)現(xiàn)皮層下腦小血管病患者全腦灰質(zhì)體積的改變亦與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。另一種可能機(jī)制是WMH可能會(huì)導(dǎo)致皮層網(wǎng)絡(luò)連接中斷，進(jìn)而影響皮質(zhì)功能導(dǎo)致認(rèn)知障礙。但是，大腦皮質(zhì)和WMH 相關(guān)的研究有限，迄今為止，一些研究已經(jīng)進(jìn)行了基于體素的形態(tài)學(xué)研究，表明WMH與局部皮質(zhì)萎縮相關(guān)［14］。本研究使用皮層厚度和體積來研究WMH的認(rèn)知功能與皮質(zhì)形態(tài)之間的關(guān)系。這對(duì)于理解WMH、皮質(zhì)形態(tài)學(xué)和可能伴隨的認(rèn)知衰退和癡呆之間的關(guān)系具有重要意義。

MRI結(jié)構(gòu)影像可以反映神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病［15］及與年齡相關(guān)［16］的認(rèn)知下降所造成的大腦皮層感興趣部位解剖結(jié)構(gòu)改變的特點(diǎn)。運(yùn)用MRI 自動(dòng)測(cè)量軟件對(duì)ROI 的劃分更為準(zhǔn)確［17］，可以為結(jié)構(gòu)改變提供準(zhǔn)確的細(xì)節(jié)描述［18］。本研究結(jié)果顯示，WMH 患者腦結(jié)構(gòu)存在不同程度的皮層變薄和體積減少。WMH 患者皮質(zhì)萎縮的病理生理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚。可能原因有：皮層下的WMH 病變導(dǎo)致解剖學(xué)連接破壞，順行性退變導(dǎo)致皮質(zhì)結(jié)構(gòu)改變［19］。特定白質(zhì)纖維束（包括胼胝體、放射冠和上部縱束）的損傷直接與額顳區(qū)皮層相連接，華勒氏變性、軸突變性和脫髓鞘可以導(dǎo)致皮質(zhì)萎縮［20］。另一種解釋是WMH出現(xiàn)皮質(zhì)萎縮可能反映了早期的神經(jīng)退行性過程，與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）具有相似的病理學(xué)機(jī)制。此外，由于WMH 的病理基礎(chǔ)是微血管病變，皮質(zhì)厚度減少也可能反映皮質(zhì)內(nèi)的微血管損傷［21］。該機(jī)制需要在調(diào)整血管危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究。

在皮層厚度和體積與執(zhí)行功能的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，WMH 患者額、顳、島葉的皮層變薄和體積減少與執(zhí)行功能下降相關(guān)，說明白質(zhì)損傷與特定灰質(zhì)密度減低相關(guān)，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。既往研究發(fā)現(xiàn)額葉損傷會(huì)導(dǎo)致執(zhí)行功能下降［22］，前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路功能受損是執(zhí)行功能障礙的主要原因［23］。本研究結(jié)果提示，連接島葉、額葉和顳葉的白質(zhì)纖維束在信息的處理和整合中起著至關(guān)重要的作用。白質(zhì)纖維的損傷可繼發(fā)灰質(zhì)萎縮或神經(jīng)環(huán)路失連接而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，WMH 對(duì)認(rèn)知能力的影響可能是通過皮質(zhì)厚度介導(dǎo)的。這一結(jié)果為更深入了解白質(zhì)損傷、灰質(zhì)萎縮與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系提供了啟示。另外，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年有12%～15%的血管性認(rèn)知障礙患者轉(zhuǎn)變?yōu)锳D［24］，WMH患者臨床管理中最重要的問題之一是確定或預(yù)測(cè)血管性認(rèn)識(shí)障礙是否進(jìn)展為AD。皮層厚度及體積分析作為一種客觀的定量測(cè)量手段，可以作為評(píng)估WMH患者認(rèn)知障礙進(jìn)展和預(yù)后的影像標(biāo)志物。

本研究有局限性。首先，本研究是單中心病例對(duì)照研究，每組的樣本量都比較小；其次，本研究是基于橫段面的數(shù)據(jù)，對(duì)因果推斷或預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的貢獻(xiàn)有限；第三，本研究并未針對(duì)WMH病變負(fù)荷進(jìn)行量化分析。未來可進(jìn)行前瞻性大樣本研究，隨訪現(xiàn)有病例，進(jìn)一步闡述WMH 和皮層萎縮的因果關(guān)系及其導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制。

總之，這項(xiàng)針對(duì)WMH 皮層厚度和體積的研究顯示，WMH會(huì)出現(xiàn)部分腦區(qū)皮質(zhì)厚度和體積下降，并且與執(zhí)行功能之間存在密切關(guān)系。其機(jī)制可能是WMH破壞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接導(dǎo)致皮層萎縮，進(jìn)而引起認(rèn)知能力下降。為了更好地了解WMH和皮質(zhì)萎縮的病理生理學(xué)和時(shí)間演變及其對(duì)臨床癥狀發(fā)展的影響，需要進(jìn)行深入的縱向研究。皮質(zhì)厚度與體積測(cè)量可以作為評(píng)估和監(jiān)測(cè)WMH認(rèn)知功能的影像標(biāo)志物。