柴昊,劉安康,李騫,于朝洋,王金亮,樊崇亮,宋燕

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 大血管外科,河南 鄭州 450052)

血栓閉塞性脈管炎(thromboangiitis obliterans,TAO)是一種病因不明的慢性、節(jié)段性、炎癥性、閉塞性周圍血管疾病,通常累及中小型血管,好發(fā)于下肢,引起患肢遠(yuǎn)端缺血性改變,本病常見于年輕的男性吸煙者[1]。下肢TAO早期癥狀表現(xiàn)為患肢皮膚溫度降低、麻木感、游走性血栓性靜脈炎、間歇性跛行,后期可出現(xiàn)患肢遠(yuǎn)端動脈搏動消失、靜息痛,嚴(yán)重缺血者患肢末端可出現(xiàn)缺血性潰瘍或壞疽等[2]。目前下肢TAO的治療首先是控制相關(guān)危險因素,延緩疾病進(jìn)展,例如嚴(yán)格戒煙、防止受冷、避免外傷等,同時可與運動訓(xùn)練療法相結(jié)合,有助于進(jìn)一步減輕相關(guān)臨床癥狀和體征。其次是藥物治療,主要以抗板降脂、抗凝纖溶、擴張血管、改善血液微循環(huán)藥物為主。對于嚴(yán)重下肢缺血或者生活質(zhì)量受限經(jīng)內(nèi)科治療癥狀不改善甚至惡化的患者則進(jìn)一步采取介入或者外科治療[3]。前列地爾作為臨床上常用的治療下肢TAO的藥物,其有效成分是前列腺素E1,并以脂微球為藥物載體。由于脂微球的包裹,前列腺素E1不易失活,具有易分布到受損血管部位的靶向特性,從而起到擴張血管、抑制血小板聚集的作用,療效較好[4]。下肢TAO患者會出現(xiàn)下肢動脈循環(huán)異常,血液流速減慢,容易導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài),而阿加曲班作為一種新型的抗凝藥物,可直接與凝血酶的催化活性位點結(jié)合從而起到滅活凝血酶的作用[5]。阿加曲班與前列地爾治療下肢TAO的作用機制不同,聯(lián)合用藥可起到相互增益的作用。目前阿加曲班在腦缺血性疾病的治療上已取得進(jìn)展[6-7]。本研究意在探討阿加曲班聯(lián)合前列地爾治療下肢TAO的臨床效果,為臨床治療提供更多參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院大血管外科于2021年1月至2022年6月收治的 88例下肢TAO患者,按照治療方式分組,對照組(42例)接受前列地爾治療,試驗組(46例)在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿加曲班,兩組年齡、性別、發(fā)病時間、病程分期[8]比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《Diagnostic criteria of Buerger’s disease》[9]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),即吸煙史、發(fā)病年齡<50歲、膝下動脈閉塞性病變、無吸煙以外的動脈粥樣硬化危險因素;②主、髂動脈無明顯狹窄;③無活動性出血性疾病;④心、腦、肺、肝、腎器官功能良好,可耐受治療方案。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①有凝血功能障礙或出血傾向;②已使用抗凝藥物;③近期手術(shù);④對臨床所用藥品過敏。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批(編號:2020-KS-HNSR191)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法所有患者入院后均接受抗血小板、降低血脂、控制炎癥、改善循環(huán)等基礎(chǔ)治療,治療期間保持戒煙戒酒、避免高鹽高脂高糖飲食并進(jìn)行適當(dāng)運動鍛煉。對照組在此基礎(chǔ)上接受前列地爾注射液(北京泰德制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H10980024),將2 mL該藥品用10 mL生理鹽水稀釋進(jìn)行靜脈注射,每日1次,連續(xù)治療14 d。治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿加曲班注射液(南京正大天晴制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20193333),將20 mL該藥品加入250 mL生理鹽水中進(jìn)行靜脈滴注,每日2次,連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效 參照《血栓閉塞性脈管炎的中醫(yī)診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[10]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),對間歇性跛行評分、疼痛評分、潰瘍評分的變化進(jìn)行記錄及對比,見表2。以治療后與治療前總積分的比值大小評定療效:臨床痊愈(比值<0.3)、顯效(0.3≤比值<0.6)、有效(0.6≤比值<0.9)、無效(0.9≤比值≤1)、惡化(比值>1)?？傆行蕿槿@效、有效例數(shù)之和占總例數(shù)的百分比。

表2 間歇性跛行評分、疼痛評分、潰瘍評分標(biāo)準(zhǔn)

1.3.2踝肱指數(shù)(ankle-brachial index,ABI) 采用多普勒血流探測儀對兩組患者治療前后的ABI進(jìn)行測定。

1.3.3凝血功能指標(biāo) 治療前后抽取兩組患者清晨空腹靜脈血,測定D-二聚體(D-dimer,D-D)、纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)水平。

1.3.4炎癥因子指標(biāo) 治療前后抽取兩組患者清晨空腹靜脈血,采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin 6,IL-6)水平。

1.3.5不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療過程中出血、頭暈頭痛、惡心嘔吐、皮膚瘙癢起疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效試驗組總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較

2.2 ABI治療前兩組患者ABI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組患者ABI均較治療前升高,且試驗組高于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后ABI比較

2.3 凝血功能指標(biāo)治療前兩組患者D-D、Fib水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),兩組患者治療后D-D、Fib水平均較治療前降低(P<0.05),且試驗組低于對照組(P<0.05),見表5。

表5 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)比較

2.4 炎癥因子指標(biāo)兩組患者治療前TNF-α、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),兩組患者治療后TNF-α、IL-6均較治療前降低,且試驗組低于對照組(P<0.05),見表6。

表6 兩組患者治療前后炎癥因子指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)治療期間,對照組出現(xiàn)出血1例,頭暈頭痛2例,惡心嘔吐1例,皮膚瘙癢起疹1例;試驗組出現(xiàn)出血1例,頭暈頭痛3例,惡心嘔吐2例。試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率(13.0%)高于對照組(11.9%),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.026,P=0.872)。

3 討論

下肢TAO病因不明,發(fā)病隱匿,病情進(jìn)展緩慢,常呈周期性發(fā)作,經(jīng)過較長時間病情才逐步加重,且治療方式有限,預(yù)后較差。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計分析,該病5 a截肢風(fēng)險為25%,10 a截肢風(fēng)險為38%,20 a截肢風(fēng)險為46%,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,甚至威脅生命[11]。下肢TAO的處理原則主要是改善患肢的血液循環(huán),防止病變進(jìn)展,盡可能保留患肢及其運動功能,提升患者生活質(zhì)量[12]。

研究發(fā)現(xiàn),TAO很可能是一種動脈內(nèi)膜炎,與內(nèi)膜中巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞的激活有關(guān),由細(xì)胞免疫和體液免疫共同導(dǎo)致[13]。該疾病早期組織病理學(xué)檢查提示血管壁結(jié)構(gòu)完整,內(nèi)有細(xì)胞血栓和炎癥細(xì)胞浸潤,中晚期組織病理學(xué)可見巨噬細(xì)胞和B、T淋巴細(xì)胞沿血管彈性纖維呈線性排列。下肢TAO患者血管內(nèi)皮細(xì)胞被激活,炎癥細(xì)胞分泌炎癥因子TNF-α,可促進(jìn)氧化代謝,加快脂質(zhì)過氧化過程,通過中性粒細(xì)胞脫顆粒破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性,引起功能障礙。同時TNF-α還可以促進(jìn)IL-6的分泌,調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞分化,導(dǎo)致壁增厚、狹窄和血流阻力增加,從而產(chǎn)生促炎和促血栓反應(yīng)[14]。

前列地爾作為臨床上常用的一種活血藥物,可通過抑制血栓素的合成,從而起到擴張血管、降低外周阻力的作用[15]。此外前列地爾還可抑制血小板的聚集,促進(jìn)甘油三酯的分解,刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌纖溶物質(zhì)從而更好地發(fā)揮藥效[16]。本研究中,對照組患者治療后ABI升高,說明其下肢動脈血液循環(huán)有了明顯改善,并且能減輕炎癥反應(yīng),改善血液高凝狀態(tài),臨床效果良好。藥物治療雖然為下肢TAO的基本治療措施之一,但多數(shù)患者往往需要聯(lián)合用藥[17]。

有研究表明下肢TAO患者凝血酶形成增加,在炎癥因子刺激下血流速度減慢,血液處于高凝狀態(tài)[1]。作為新型抗凝藥物,阿加曲班能夠可逆地與凝血酶活性位點結(jié)合,且其抗血栓作用不需要輔助因子抗凝血酶Ⅲ參與,可通過抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)發(fā)揮其抗凝血作用[18]。本研究中,試驗組臨床總有效率高于對照組,ABI高于對照組,炎癥因子及凝血功能指標(biāo)水平低于對照組,且兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況無明顯差異。表明聯(lián)合應(yīng)用阿加曲班能夠更好地改善下肢血液循環(huán),抗炎抗凝效果更佳,有利于促進(jìn)患者康復(fù),同時不會增加治療中的不良反應(yīng)。其原因可能與阿加曲班能夠抑制血管內(nèi)血栓形成,有助于前列地爾更好地作用于外周血管,同時前列地爾擴張血管又有助于阿加曲班更好發(fā)揮其抗凝作用有關(guān),兩種藥物相輔相成,共同提升療效。此外,最新研究表明阿加曲班在連續(xù)性腎臟替代治療、肝素相關(guān)性血小板減少患者中抗凝治療同樣安全有效[19-20]。

綜上所述,阿加曲班聯(lián)合前列地爾治療下肢TAO的效果較好,可以減輕患者臨床癥狀,控制炎癥反應(yīng),改善血液高凝狀態(tài),相互提高藥物療效,提高治療總有效率,且不會增加不良反應(yīng),值得臨床推廣。本研究不足之處在于入組樣本量較小,治療周期較短,未來仍需擴大樣本及延長治療時間更好地驗證該結(jié)論。