車漢洋 鐘雅俊 陳志輝 呂昕亮

原發(fā)性肝癌多起源于肝臟間葉或上皮組織[1]。其病死率高,僅次于肺癌,嚴重威脅患者生命安全[2]。原發(fā)性肝癌早期癥狀缺乏特異性,因此確診時多已處于中晚期階段[3]。臨床治療原發(fā)性肝癌的首選治療方法為肝切除,但部分患者術(shù)后會并發(fā)肝衰竭[4]。肝切術(shù)后肝細胞數(shù)量減少、功能下降,且我國原發(fā)性肝癌患者大多合并肝硬化,術(shù)前肝功能多有不同程度受損,因此易誘發(fā)肝衰竭[5,6]。目前,臨床上尚未有有效的預(yù)測指標和治療藥物來預(yù)防原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭,因此,分析原發(fā)性肝癌術(shù)后并發(fā)肝衰竭的危險因素,對原發(fā)性肝癌患者術(shù)后發(fā)生肝衰竭的危險因素盡早進行干預(yù),可減少原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭的概率。然而,迄今為止,原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭的危險因素尚不明確且缺少臨床數(shù)據(jù)佐證;此外,由于缺乏有效統(tǒng)計學(xué)方法,使得這些危險因素難以在臨床準確、有效運用。

Nomogram模型是醫(yī)學(xué)中常用的評估預(yù)后的工具,通過整合不同預(yù)后相關(guān)變量,能夠生成臨床事件的單個數(shù)值概率,滿足對生物和臨床整合模型需求,以及對個性化醫(yī)療的推動,以協(xié)助臨床決策[7]。因此,本研究試圖確定原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭的相關(guān)危險因素,旨在開發(fā)一個可以準確預(yù)測肝衰竭發(fā)生的Nomogram模型。

對象與方法

1.研究對象:收集2018年10月～2021年9月于筆者醫(yī)院行手術(shù)治療的183例原發(fā)性肝癌患者臨床資料。納入標準:①術(shù)前影像學(xué)確診為原發(fā)性肝癌;②病理類型為肝細胞癌;③身體功能可耐受手術(shù);④臨床資料完整。排除標準:①合并其他惡性腫瘤;②術(shù)前已發(fā)生肝衰竭者;③術(shù)前接受放化療或介入治療者;④患有其他臟器功能不全疾病;⑤發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移者。所有研究對象均已簽署知情同意書,本研究已通過筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(倫理學(xué)審批號:ZJLS2018102)。

2.數(shù)據(jù)收集:年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、是否合并基礎(chǔ)疾病、血小板計數(shù)、血清甲胎蛋白、血清蛋白、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、是否合并血管癌栓、腫瘤直徑、術(shù)前肝功能Child-Pugh分級、術(shù)中出血量。

3.肝衰竭:肝衰竭是指肝臟合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能處于嚴重障礙或失代償狀態(tài),其本質(zhì)為多種因素導(dǎo)致的肝臟受損,臨床以凝血功能障礙、黃疸、腹腔積液、肝腎綜合征、肝性腦病為主要表現(xiàn)。診斷依據(jù)《肝衰竭診治指南(2018年版)》[8]。

結(jié) 果

1.肝衰竭組與非肝衰竭組臨床資料比較:肝衰竭組年齡、合并血管癌栓比例、腫瘤直徑>10cm比例、術(shù)前肝功能Child-Pugh分級B級比例、術(shù)中出血量>1000ml比例高于非肝衰竭組,血小板計數(shù)低于非肝衰竭組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),詳見表1。

表1 肝衰竭組與非肝衰竭組臨床資料比較

2.ROC曲線分析:年齡、血小板計數(shù)的AUC分別為0.699、0.751;最佳截斷值分別為70歲、90×109/L,詳見表2、圖1。

圖1 原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭危險因素的ROC曲線

表2 原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭危險因素的ROC分析

3.Logistic多元回歸分析:合并血管癌栓(是)、腫瘤直徑>10cm、術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(B級)、術(shù)中出血量>1000ml是原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭的獨立危險因素,詳見表3。

表3 原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭危險因素Logistic分析

4.Nomogram預(yù)測模型構(gòu)建:將合并血管癌栓、腫瘤直徑、術(shù)前肝功能Child-Pugh分級、術(shù)中出血量作為構(gòu)建Nomogram模型的預(yù)測因子,詳見圖2。

圖2 預(yù)測原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭的Nomogram模型

5.Nomogram模型校正曲線及臨床凈收益分析:內(nèi)部驗證結(jié)果顯示,Nomogram模型預(yù)測原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭的C指數(shù)為0.743(95% CI:0.687～0.938),校準曲線表明,觀測值與預(yù)測值吻合良好,詳見圖3。Nomogram模型預(yù)測原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭的閾值>0.14時,提供臨床凈收益;此外,Nomogram模型臨床凈收益均高于合并血管癌栓、腫瘤直徑、術(shù)前肝功能Child-Pugh分級、術(shù)中出血量,詳見圖4。

圖3 Nomogram模型校正曲線

圖4 Nomogram模型決策曲線

討 論

我國原發(fā)性肝癌發(fā)生率趨勢呈遞增狀態(tài)[9]。肝癌的外科治療手段主要有肝切除和肝移植,可使肝癌患者獲取較長生存期,但若合并嚴重并發(fā)癥可危及患者生命,例如合并肝衰竭。肝衰竭病因多樣,肝炎病毒、藥物、化學(xué)物質(zhì)、肝臟手術(shù)等是其常見病因[10]。肝切除術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率為2.4%～13.9%[11]。肝切除術(shù)導(dǎo)致肝臟體積減少,功能下降,若術(shù)后肝功能失代償,極易誘發(fā)術(shù)后肝衰竭。本研究發(fā)現(xiàn)合并血管癌栓(是)、腫瘤直徑(>10cm)、術(shù)前肝功能Child-Pugh分級(B級)、術(shù)中出血量(>1000ml)是原發(fā)性肝癌患者術(shù)后哦并發(fā)肝衰竭的獨立危險因素?；谏鲜鑫ｋU因素,本研究構(gòu)建出可視化Nomogram模型,經(jīng)ROC曲線及決策曲線分析證實該Nomogram模型有較好的預(yù)測性能,若能應(yīng)用于臨床可降低術(shù)后肝衰竭發(fā)生率,改善預(yù)后。

肝癌發(fā)生、發(fā)展過程中合并血管癌栓可導(dǎo)致血液運行障礙,原發(fā)性肝癌患者中以門靜脈癌栓多見,約有2/5～3/5的患者合并門靜脈癌栓,其不僅影響肝臟血供,還可導(dǎo)致門靜脈高壓誘發(fā)上消化道出血、肝衰竭等[12,13]。本研究結(jié)果顯示,合并血管癌栓是原發(fā)性肝癌術(shù)后并發(fā)肝衰竭的獨立危險因素,與曾柏強等[14]研究結(jié)果一致。腫瘤直徑越大,為避免病變組織殘留,術(shù)中肝臟切除范圍也越大,若剩余肝臟體積不足易引發(fā)肝衰竭[15]。薄飛等[16]研究表明,肝臟切除范圍增大是肝癌切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的獨立危險因素。張志磊[17]研究顯示,腫瘤直徑>10cm為肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭的危險因素,與本研究結(jié)果一致。為保證術(shù)后肝功能代償,肝切除術(shù)中保留足夠體積且有功能的肝組織是其基本原則。Child-Pugh評分可反映肝臟儲備功能,肝切除術(shù)中肝血流阻斷可將肝細胞缺血缺氧狀態(tài)進一步加重[18]。因此,與術(shù)前肝功能Child-Pugh分級A級的患者比較,B級患者肝切除術(shù)后并發(fā)肝衰竭的風(fēng)險更大。張烈等[19]研究結(jié)果顯示Child-Pugh分級B級C級為肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的危險因素,與本研究結(jié)果一致。術(shù)中出血量>1000ml可導(dǎo)致失血性休克,肝細胞受缺血再灌注損害,殘肝無法實現(xiàn)功能代償,進而導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)肝衰竭。本研究結(jié)果顯示,術(shù)中出血量>1000ml是原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭的獨立危險因素,與唐麗等[20]研究結(jié)果一致。

本研究通過Logistic回歸分析篩選出原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭的獨立危險因素,將其整合并構(gòu)建Nomogram預(yù)測模型。內(nèi)部驗證結(jié)果顯示,Nomogram模型預(yù)測原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭的C指數(shù)為0.743(95% CI:0.687～0.938),校準曲線表明,觀測值與預(yù)測值吻合良好,Nomogram模型預(yù)測原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭的閾值>0.14時,提供臨床凈收益;Nomogram模型臨床凈收益均高于合并血管癌栓、腫瘤直徑、術(shù)前肝功能Child-Pugh分級、術(shù)中出血量。因此,該Nomogram模型可以早期識別原發(fā)性肝癌術(shù)后并發(fā)肝衰竭的高危風(fēng)險患者,為肝衰竭的預(yù)防提供依據(jù)。但本研究也存在一定局限性,首先,本研究納入的患者樣本量雖然較大但未進行外部數(shù)據(jù)集驗證;另外,影響原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭的潛在因素較多,該Nomogram模型可能錯過其他重要的危險變量;最后,這是一項單中心研究,該Nomogram模型推廣可能還需要進一步驗證。

綜上所述,本研究基于合并血管癌栓、腫瘤直徑、術(shù)前肝功能Child-Pugh分級、術(shù)中出血量,構(gòu)建了預(yù)測原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭的Nomogram模型,該模型對于原發(fā)性肝癌患者術(shù)后并發(fā)肝衰竭有較好的預(yù)測價值,可用于識別術(shù)后肝衰竭發(fā)生的高?；颊?盡早采取干預(yù)措施從而改善預(yù)后。