王曉元 杜美玲 易夢(mèng)陽(yáng) 譚俊輝 李方江 張愛(ài)愛(ài)

在過(guò)去的20年中,持續(xù)性心房顫動(dòng)(atrial fibrillation, AF)已成為最重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一,全球心房顫動(dòng)患者估測(cè)超過(guò)3350萬(wàn)例,同時(shí)該病亦可引起慢性腦缺血、靜息性腦卒中等其他繼發(fā)癥,進(jìn)一步增加認(rèn)知功能下降、癡呆、阿爾茨海默病、血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[1]。越來(lái)越多國(guó)內(nèi)外研究指出,心房顫動(dòng)與認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切,其不僅會(huì)增加患者致殘率,亦會(huì)造成此類群類難以融入家庭、社會(huì),進(jìn)一步增加再入院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[2,3]。因此,及早評(píng)估并積極處理腦卒中后認(rèn)知功能障礙,延緩甚至逆轉(zhuǎn)其發(fā)展進(jìn)程,對(duì)改善預(yù)后意義重大。

隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入,越來(lái)越多的研究表明,炎性細(xì)胞因子是情感障礙發(fā)病的機(jī)制之一,其過(guò)度表達(dá)可產(chǎn)生神經(jīng)元毒性,影響神經(jīng)遞質(zhì)合成、分解、運(yùn)輸及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生理過(guò)程[4,5]。

白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1家族可造成情感障礙患者認(rèn)知功能損傷,而IL-33作為家族成員也被證實(shí)在可能是造成抑郁癥認(rèn)識(shí)功能損傷的原因之一[6]。P-選擇素(sP-SLT)是黏附分子中選擇素家族成員,與其配體的相互作用在腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中扮演著關(guān)鍵角色,亦有研究指出,sP-SLT可能參與重癥瘧疾患兒認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[7]?；诖?本研究擬通過(guò)分析AF患者血清IL-33、sP-SLT水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系,初步探明其在AF患者認(rèn)知功能障礙評(píng)估中的價(jià)值,為其臨床應(yīng)用提供新的思路。

資料與方法

1.一般資料:采用前瞻性分析法,選取筆者醫(yī)院2020年10月～2021年2月收治的160例AF患者作為研究對(duì)象,其中男性84例,女性76例,患者年齡51～79歲,平均年齡為62.54±7.16歲。所有受試者均于入院7～14天內(nèi)完成蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評(píng)分以評(píng)估其認(rèn)知功能,并將MoCA評(píng)分<26分者作為認(rèn)知功能障礙組(n=52)以及MoCA評(píng)分≥26分者作為認(rèn)知正常組(n=108)[8]。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合持續(xù)性心房顫動(dòng)以病史及心電圖為診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];②既往無(wú)腦梗死、腦栓塞及腦出血病史;③紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)(NYHA)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)者;④患者病歷資料數(shù)據(jù)完整,且同意參加此次研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往存在顱腦創(chuàng)傷、顱內(nèi)占位性病變、先天性精神發(fā)育遲緩、一氧化碳中毒、帕金森病等影響認(rèn)知功能障礙的相關(guān)疾病;②嚴(yán)重肝、腎功能異常;③患有精神障礙性疾病,無(wú)法積極參與檢查者;④處于疾病終末期者,3個(gè)月內(nèi)血壓>180/110mmHg;⑤近期服用改善認(rèn)知功能藥物。另選取同期無(wú)精神病史及精神病家族史且體檢健康者100例作為對(duì)照組,其中男性53例,女性47例,年齡50～78歲,平均年齡為62.84±7.25歲。本研究已通過(guò)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號(hào):202010)。

2.方法:(1)所納入的160例AF患者以及對(duì)照組均于入組1天內(nèi)清晨抽取空腹外周靜脈血5ml,血液標(biāo)本以0.109mol/L枸櫞酸鈉抗凝,并于室溫環(huán)境下保存20min,低速離心后留取上清液,存于低溫中備用,采用ELISA測(cè)定患者血清中IL-33、sP-SLT的含量,試劑盒均購(gòu)自英國(guó)Abcam公司。(2)入組7～10天采用MoCA對(duì)所納入的160例AF患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)價(jià),患者均于10min內(nèi)完成問(wèn)卷。MoCA是一種快速檢測(cè)中度認(rèn)知障礙的工具,其由Nasreddine等依據(jù)經(jīng)驗(yàn)并參考精神狀態(tài)檢查量表而編制,主要從不同的認(rèn)知領(lǐng)域進(jìn)行評(píng)估,包括有語(yǔ)言、記憶、抽象思維、執(zhí)行功能、視結(jié)構(gòu)技能、注意與集中、計(jì)算和定向力等7個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域,總分30分,其中MoCA評(píng)分<10分為重度認(rèn)知功能障礙,10～17分為中度,18～25分為輕度,而≥26分屬于正常,該量表分值與認(rèn)知功能呈顯著正相關(guān)[10]。若受教育年限<12年,則測(cè)定分基礎(chǔ)上加1分校正偏差。

結(jié) 果

1.一般資料比較:3組年齡、性別、文化程度、并發(fā)癥等基線資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,詳見(jiàn)表1。

表1 一般資料比較

2.IL-33、sP-SLT比較:CI組IL-33、sP-SLT水平較NCI組以及對(duì)照組均明顯更高(P<0.01),且NCI組IL-33、sP-SLT水平也較對(duì)照組明顯更高(P<0.01),詳見(jiàn)表2。

表2 IL-33、sP-SLT比較

3.MoCA總分及各分項(xiàng)評(píng)分比較:CI組語(yǔ)言、記憶、抽象思維、執(zhí)行功能、視結(jié)構(gòu)技能、注意與集中、計(jì)算和定向力以及MoCA總分較NCI組以及對(duì)照組均明顯更低(P<0.05),但NCI組與對(duì)照組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見(jiàn)表3。

表3 MoCA總分及各分項(xiàng)評(píng)分比較(分,

4.CI組患者血清IL-33、sP-SLT水平與MoCA總分及各分項(xiàng)評(píng)分的相關(guān)性:Pearson檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),CI組患者血清IL-33、sP-SLT水平與語(yǔ)言、記憶、執(zhí)行功能、視結(jié)構(gòu)技能、注意與集中、計(jì)算和定向力以及MoCA總分均呈正相關(guān)(P<0.01),詳見(jiàn)表4。

表4 CI組患者血清IL-33、sP-SLT水平與MoCA總分及各分項(xiàng)評(píng)分的相關(guān)性

討 論

隨著人口的老齡化,AF和CI均是臨床上發(fā)生率越來(lái)越高的疾病,且兩者的相關(guān)性研究逐漸引起重視[11]。一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪的研究提供了比較確定的證據(jù),其共對(duì)31506例患者平均隨訪了5年,發(fā)現(xiàn)AF患者與MMSE檢查的快速下降有關(guān),MMSE下降的風(fēng)險(xiǎn)增加13%,減少了至少3分[12]。同樣,另外一項(xiàng)以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的前瞻性研究結(jié)果顯示,AF患者較非AF患者報(bào)告更多的認(rèn)知功能下降,且AF發(fā)作相關(guān)的認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)更是高達(dá)30%[13]。本研究應(yīng)用MoCA評(píng)分對(duì)所納入的AF患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果發(fā)現(xiàn),AF伴有CI患者語(yǔ)言、記憶、抽象思維、執(zhí)行功能、視結(jié)構(gòu)技能、注意與集中、計(jì)算和定向力以及MoCA評(píng)分較AF未伴有CI患者明顯更低,這與目前研究結(jié)果相一致[14]。同時(shí),本研究所入選的160例AF患者共有52例(32.50%)患者伴有CI,患病率雖略高于上述研究報(bào)道結(jié)果,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,CI癥狀患病率在不同研究中心存在差異,其原因可能與樣本選取量、抽樣存在地域差異、研究所用調(diào)查工具及診斷標(biāo)準(zhǔn)等不同有關(guān)?？傊?臨床治療AF時(shí),應(yīng)及時(shí)對(duì)此類病者進(jìn)行認(rèn)知功能的排查,并進(jìn)行針對(duì)性治療,對(duì)于改善此類患者預(yù)后具有重要意義。

2005年Schmitz等[15]研究顯示,IL-1家族參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變,而作為家族成員之一的IL-33同樣可能通過(guò)調(diào)節(jié)多種腦細(xì)胞和組織表達(dá),參與腦卒中、癡呆、血栓栓塞、阿爾茨海默病等疾病的發(fā)生及發(fā)展。近年來(lái), Saresella等[16]通過(guò)一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),阿爾茨海默病患者存在明顯的認(rèn)知功能損傷,并提出IL-33在阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)炎癥中失去復(fù)雜抗炎作用的假設(shè)。Liang等[17]研究同樣顯示,IL-33或其相關(guān)信號(hào)通路可能是遺忘性輕度認(rèn)知損害及阿爾茨海默病的一種新的治療模式。此外,也有一項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)將IL-33和小鼠膠質(zhì)細(xì)胞成熟因子(glia maturation factor,GMF)與腦神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞共同培養(yǎng),結(jié)果顯示,共同培養(yǎng)產(chǎn)生的經(jīng)細(xì)胞突觸較無(wú)IL-33的對(duì)照組降低,提示該因子含量與腦內(nèi)認(rèn)知相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞及因子密切相關(guān)[18]。

GMF能夠誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞合成IL-33,且后者又可激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶,并與小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的膜表面受體結(jié)合,使其增殖、活化,并增強(qiáng)吞噬功能,進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)釋放炎性介質(zhì)功能的同時(shí)又進(jìn)一步擴(kuò)大GMF的促炎功能[19]。一方面,這些釋放的炎性細(xì)胞因子損傷髓鞘,影響神經(jīng)突觸可塑性,損傷認(rèn)知功能。另一方面,這些經(jīng)GMF釋放的炎性細(xì)胞因子不單可介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞釋放一氧化氮,激活下丘腦-垂體-腎上腺軸,并抑制中樞多巴胺的合成,致使神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變,亦能夠抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞合成谷氨酸鹽合成酶,造成神經(jīng)興奮性毒性作用,進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷[20]。本研究結(jié)果顯示,AF伴CI患者血清IL-33水平顯著高于AF未伴CI患者以及正常健康者,這一結(jié)果提示IL-33可能作為判斷AF患者是否發(fā)生CI的新指標(biāo)。

近年來(lái),隨著研究的不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)癡呆和AF關(guān)聯(lián)很可能是因?yàn)橹貜?fù)腦損傷,即由AF引起的經(jīng)常性的腦功能減退,大部分微小腦血管逐漸變得脆弱易于發(fā)生反復(fù)小血管損傷,血管灌注功能下降,導(dǎo)致腦細(xì)胞缺氧和營(yíng)養(yǎng)障礙,最終造成認(rèn)知功能障礙。Barrionuevo等[21]通過(guò)一項(xiàng)基礎(chǔ)試驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)sP-SLT是炎性反應(yīng)中大多數(shù)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞形成接觸時(shí)的起動(dòng)因子,其血清含量的上升能夠在一定程度上反映內(nèi)皮細(xì)胞的活化及損傷情況。Bei等[22]通過(guò)一項(xiàng)體外細(xì)胞試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)sP-SLT對(duì)于白細(xì)胞的聚集、浸潤(rùn)與細(xì)胞黏附分子的參與尤為重要,其高表達(dá)可減少正常人群大腦海馬部的神經(jīng)元數(shù)量,同時(shí)調(diào)節(jié)腦血管密度,進(jìn)而加速認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程。另有研究顯示,sP-SLT可通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激使活性氮利用度降低,破壞血-腦脊液屏障,進(jìn)而引起機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生能力被破壞,最終造成腦內(nèi)微循環(huán)障礙和腦灌注損傷,加速認(rèn)知損害與癡呆的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示,AF伴CI患者血清IL-33水平顯著高于AF未伴CI患者以及正常健康者,由此推斷,sP-SLT水平可一定程度上提示AF患者認(rèn)知功能受損的程度。

目前,臨床中對(duì)于血清IL-33、sP-SLT水平在AF患者CI中的作用仍缺乏相關(guān)報(bào)道。為此,筆者進(jìn)一步分析研究發(fā)現(xiàn),AF伴CI患者血清IL-33、sP-SLT水平與MoCA總分均呈正相關(guān),提示血清IL-33、sP-SLT水平改變可有效評(píng)估AF患者CI程度,這為闡明AF伴CI的發(fā)病機(jī)制提供了一個(gè)新角度。深入分析MoCA各分項(xiàng)發(fā)現(xiàn),血清IL-33、sP-SLT可能通過(guò)影響患者語(yǔ)言、記憶、執(zhí)行功能、視結(jié)構(gòu)技能、注意與集中、計(jì)算和定向力而實(shí)現(xiàn)患者認(rèn)知功能受損,認(rèn)知功能降低。

綜上所述,血清IL-33、sP-SLT水平與AF患者CI密切相關(guān),有助于臨床評(píng)估AF患者的認(rèn)知功能,且對(duì)臨床科學(xué)治療有指導(dǎo)作用。然而,本試驗(yàn)僅提供指示性方向,并且外周血中的IL-33、sP-SLT聯(lián)合預(yù)測(cè)AF患者是否發(fā)生CI的效能亦需今后的臨床工作者加以證實(shí),另外本文亦存在臨床研究樣本量較小、樣本來(lái)源單一等不足,故而今后仍需在擴(kuò)大樣本量基礎(chǔ)上進(jìn)行深入研究,予以進(jìn)一步證實(shí)。