王梓淞 王 碩 趙世同 曹 銳

四妙勇安湯源于清·陳士鐸《石室秘錄》中一首驗(yàn)方,后世《驗(yàn)方新編》、《古今圖書(shū)集成·醫(yī)部全錄》均有引用,其方名首見(jiàn)于1956 年《中醫(yī)治療動(dòng)脈栓塞性壞疽癥的成效》一文,方藥為“金銀花三兩,玄參三兩,當(dāng)歸二兩,生甘草一兩”,具有清熱解毒、活血化瘀之功效,主治熱毒熾盛之脫疽[1～5]。目前,四妙勇安湯已被廣泛用于心血管、周?chē)?、風(fēng)濕免疫、腫瘤等多科疾病的治療,臨床和基礎(chǔ)研究日益增多,但尚缺乏對(duì)該方相關(guān)研究的定量分析和發(fā)展規(guī)律探討[6]。因此,本研究擬對(duì)四妙勇安湯相關(guān)論文進(jìn)行文獻(xiàn)可視化研究,并對(duì)該方的臨床驗(yàn)案進(jìn)行處方配伍分析,為該方的臨床運(yùn)用和后續(xù)研究提供參考。

資料與方法

1.數(shù)據(jù)來(lái)源:檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)V2.0(萬(wàn)方數(shù)據(jù))、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(SinoMed)、Pubmed、Web of Science(WOS),檢索時(shí)間范圍從建庫(kù)至2022年12月31日。檢索詞包括:四妙勇安湯、Si-Miao-Yong-An decoction、Simiao Yongan decoction,simiaoyongan decoction。

2.數(shù)據(jù)篩選:文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn):①公開(kāi)發(fā)表的與四妙勇安湯相關(guān)的論文予以納入;②報(bào)紙、圖書(shū)及科技成果不予納入;③重復(fù)文獻(xiàn),基本信息不全文獻(xiàn),與“四妙勇安湯”無(wú)關(guān)文獻(xiàn)不予納入;④文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相同時(shí),保留數(shù)據(jù)分析較為完整者。中醫(yī)醫(yī)案納入2006年1月1日～2022年12月31日中醫(yī)四診信息完整的四妙勇安湯臨床驗(yàn)案;中醫(yī)四診信息不全或重復(fù)的驗(yàn)案予以剔除。

3.研究方法:(1) 文獻(xiàn)可視化研究:采用CiteSpace 6.1.R6軟件,參數(shù)設(shè)置:Time Slicing:1958年1月～2022年12月,切片以3年為單位;Node Types 依次分析 Author、Institution、Keyword;Purning:選擇 Pathfinder,Pruning sliced networks,Pruning the merged network;其余均為默認(rèn)設(shè)置,聚類(lèi)視圖采用對(duì)數(shù)似然率(log-likelihood ratio,LLR)算法。(2) 配伍規(guī)律研究:建立醫(yī)案處方Excel 2019數(shù)據(jù)庫(kù),參考2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》及《中藥學(xué)》,規(guī)范化中藥名稱(chēng);使用SPSS Modeler 18.0、Cytoscape 3.7.2建立藥物共現(xiàn)復(fù)雜關(guān)系網(wǎng)絡(luò)[7, 8]。

結(jié) 果

1.歷年發(fā)文量:最終納入1086篇文獻(xiàn),其發(fā)文量呈波動(dòng)上升趨勢(shì)。1958～1985年發(fā)文59篇;1986～2005年發(fā)文 247篇;2006～2022年發(fā)文 780篇,2021年達(dá)到歷史最高(62篇,圖1)。

圖1 發(fā)文量趨勢(shì)統(tǒng)計(jì)圖(每4年)

2.文獻(xiàn)作者:發(fā)文作者共計(jì)840人,發(fā)文量在8篇及以上的有8人,依次為張軍平(20篇)、吳圣賢(13篇)、劉斌(12篇)、劉真(9篇)、周彩云(9篇)、胡鏡清(9篇)、彭立(8篇)、聶波(8篇),作者的中介中心性均為0。

3.研究機(jī)構(gòu):共有483家單位開(kāi)展了四妙勇安湯的研究,發(fā)文>10篇的機(jī)構(gòu)有8家,依次是天津中醫(yī)藥大學(xué)(27篇)、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(23篇)、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院(18篇)、北京中醫(yī)藥大學(xué)(18篇)、山東中醫(yī)藥大學(xué)(17篇)、北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院(16篇)、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院(16篇)、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所(11篇)。主要形成了天津中醫(yī)藥大學(xué)張軍平、彭立團(tuán)隊(duì),北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院吳圣賢、聶波團(tuán)隊(duì),北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院劉斌團(tuán)隊(duì),中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所胡鏡清團(tuán)隊(duì)和中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院周彩云團(tuán)隊(duì),各團(tuán)隊(duì)機(jī)構(gòu)的中介中心性均為0。

4.關(guān)鍵詞分析

(1)共現(xiàn)分析:共計(jì)納入關(guān)鍵詞464個(gè),選取頻數(shù)≥9的關(guān)鍵詞繪制共現(xiàn)圖譜(圖2)。頻數(shù)>20的核心關(guān)鍵詞依次是中西醫(yī)結(jié)合治療(90)、加味四妙勇安湯(84)、中醫(yī)治療(76)、血栓閉塞性脈管炎(75)、糖尿病足(67)、臨床觀察(53)、臨床經(jīng)驗(yàn)(37)、動(dòng)脈粥樣硬化(31)、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)(28)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(23)、冠心病(22)、活血化瘀(21)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(21)。中介中心性是評(píng)估網(wǎng)絡(luò)內(nèi)某個(gè)節(jié)點(diǎn)重要性的關(guān)鍵指標(biāo),≥0.1說(shuō)明其中性線較高,具有高中介中心性的節(jié)點(diǎn)對(duì)溝通兩個(gè)不同聚類(lèi)發(fā)揮重要作用[9]。中介中心性≥0.1的關(guān)鍵詞有加味四妙勇安湯(0.41)、加減治療(0.24)、中醫(yī)治療(0.21)、濕熱型(0.20)、血栓閉塞性脈管炎(0.19)、顧步湯(0.19)、清熱利濕(0.18)、中西醫(yī)結(jié)合治療(0.17)、丹毒(0.15)、辨證論治(0.14)、周?chē)懿?0.13)、臨床經(jīng)驗(yàn)(0.11)、房定亞(0.11)、活血化瘀(0.10)、網(wǎng)絡(luò)藥理(0.10)。

圖2 頻數(shù)≥9的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖

(2)突現(xiàn)分析:關(guān)鍵詞突現(xiàn)是指關(guān)鍵詞在一段時(shí)間內(nèi)使用頻次有顯著變化,可以代表該時(shí)間段的研究熱點(diǎn)趨勢(shì)[10]。如圖3所示,血栓閉塞性脈管炎突現(xiàn)強(qiáng)度最大(12.49)、持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)(27年);1979～1996年,基于活血化瘀、清熱利濕(濕熱型)的核心治則,該方的適應(yīng)證從單一病種向周?chē)茴?lèi)疾病擴(kuò)展,顧步湯是該時(shí)段四妙勇安湯加減方的代表;2006～2014年,以中醫(yī)辨證論治為指導(dǎo),糖尿病足成為熱點(diǎn)病種,2012年起,對(duì)冠心病的治療也受到重視;2018年至今,關(guān)于該方抗動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制、相關(guān)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究成為新的熱點(diǎn)。

圖3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖

(3)聚類(lèi)分析:關(guān)鍵詞聚類(lèi)可以體現(xiàn)研究對(duì)象的相關(guān)主題特點(diǎn),而關(guān)鍵詞時(shí)間線視圖可以體現(xiàn)各聚類(lèi)之間的關(guān)系及某聚類(lèi)的時(shí)間跨度[10]。關(guān)鍵詞聚類(lèi)結(jié)果共形成12個(gè)聚類(lèi)標(biāo)簽,其中Q=0.8267>0.3,S=0.9411>0.7,認(rèn)為該聚類(lèi)合理且顯著(圖4),相關(guān)聚類(lèi)信息見(jiàn)表1。聚類(lèi)結(jié)果大致可分為兩類(lèi):①#0、#1、#4、#5、#6、#7、#9、#10、#11是四妙勇安湯及其加減方治療多種疾病的臨床研究;② #3、#8是四妙勇安湯藥物有效成分(綠原酸、阿魏酸)和藥理作用機(jī)制的基礎(chǔ)研究。

表1 關(guān)鍵詞聚類(lèi)信息表

圖4 關(guān)鍵詞時(shí)間線圖

(4) 臨床處方配伍分析:本研究錄入四妙勇安湯驗(yàn)案共計(jì) 209例。圖5中,中藥所處節(jié)點(diǎn)越大、顏色越深,說(shuō)明中藥的使用頻數(shù)越高、越重要;中藥之間的連線越粗、顏色越深,說(shuō)明兩個(gè)中藥的共現(xiàn)強(qiáng)度越高[11]。其中,玄參、金銀花、當(dāng)歸三味主藥之外(>200次),地黃、黃芪、赤芍是共現(xiàn)強(qiáng)度較高的藥物(>44次),常用配伍藥物可分為3類(lèi):①增強(qiáng)扶正的黃芪、地黃;②增強(qiáng)清熱利濕的連翹、蒲公英、茯苓、土茯苓、四妙散(蒼術(shù)、黃柏、牛膝、薏苡仁);③增強(qiáng)活血化瘀的丹參、赤芍、白芍、牡丹皮、桃仁。

圖5 中醫(yī)處方藥物共現(xiàn)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

討 論

四妙勇安湯的發(fā)文量呈波動(dòng)上升趨勢(shì),一定程度上反映了中醫(yī)藥工作者越來(lái)越重視該方的臨床運(yùn)用及科研價(jià)值。中醫(yī)院校及其附屬醫(yī)院是本方的研究主力,已形成了一些高產(chǎn)作者和研究團(tuán)隊(duì),但可能是受具體研究方向不同的影響,各研究團(tuán)隊(duì)間的相互聯(lián)系較為松散,建議研究者、研究機(jī)構(gòu)間加強(qiáng)合作意識(shí),才能更有效率地發(fā)揮高產(chǎn)研究者和其團(tuán)隊(duì)的引領(lǐng)作用。

結(jié)合關(guān)鍵詞相關(guān)分析結(jié)果可以發(fā)現(xiàn),四妙勇安湯及加減方治療不同疾病的臨床研究是其主要領(lǐng)域,該方臨床適應(yīng)證經(jīng)歷了從血栓閉塞性脈管炎單病種逐漸向周?chē)茴?lèi)疾病過(guò)渡,再進(jìn)一步拓展到冠心病、糖尿病足、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、丹毒、過(guò)敏性紫癜、結(jié)節(jié)性紅斑等多專(zhuān)科疾病的發(fā)展過(guò)程。進(jìn)一步分析,該方臨床適應(yīng)證的不斷擴(kuò)大遵循了以下規(guī)律:①該疾病具有熱毒內(nèi)蘊(yùn)、瘀血痹阻的中醫(yī)證候特點(diǎn)[12];②該疾病在其某一發(fā)展變化階段以熱毒內(nèi)蘊(yùn)、瘀血痹阻的中醫(yī)證候?yàn)橹鱗13];③該疾病的部分人群具有熱毒內(nèi)蘊(yùn)、瘀血痹阻的中醫(yī)證候特點(diǎn)[14, 15]。參考中醫(yī)處方配伍用藥分析的結(jié)果,該方臨床運(yùn)用時(shí)是以清熱解毒、活血化瘀為核心治則,根據(jù)正虛、濕熱、血瘀程度的不同來(lái)進(jìn)行藥物靈活配伍。

四妙勇安湯的基礎(chǔ)研究主要圍繞其抗動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)機(jī)制開(kāi)展,這與本方主治病種多存在動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程有關(guān)[16～18]。近年來(lái),對(duì)于該方治療冠心病的相關(guān)機(jī)制逐漸成為了新的熱點(diǎn)領(lǐng)域,研究?jī)?nèi)容已開(kāi)始涉及血脂調(diào)節(jié)、抑制心肌細(xì)胞增殖等方面[19]。另外,借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法探索四妙勇安湯的潛在作用機(jī)制[20～22]。為進(jìn)一步揭示四妙勇安湯異病同治臨床常見(jiàn)周?chē)懿?、心腦血管病、風(fēng)濕免疫病的科學(xué)內(nèi)涵提供了新的研究思路,有助于本方基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。

本研究存在一定的不足:①CiteSpace軟件無(wú)法研究文獻(xiàn)的具體內(nèi)容,不能對(duì)納入文獻(xiàn)中的臨床研究質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估,導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定的局限性;②未納入2023年發(fā)表的文獻(xiàn),存在一定的數(shù)據(jù)不全,對(duì)研究結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生一定影響。

綜上所述,四妙勇安湯是中醫(yī)臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)方劑之一,主要用于血栓閉塞性脈管炎、糖尿病足、冠心病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療,其臨床適應(yīng)證的發(fā)展和處方用藥配伍有一定規(guī)律可循,其作用機(jī)制的研究尚存在局限。在今后的工作中,應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)展該方的臨床適用范圍,全面深入地探索其藥理作用機(jī)制。