陳繼鑫 周沁心 余偉杰 韓金昌 劉愛峰

關(guān)節(jié)軟骨由軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)組成,其功能是承受機(jī)械載荷,抵抗關(guān)節(jié)運動產(chǎn)生的壓應(yīng)力和拉應(yīng)力。由于膝關(guān)節(jié)軟骨無血管、無神經(jīng)、缺乏干細(xì)胞等因素,其修復(fù)潛力有限,一旦生物力學(xué)特性受損,極易發(fā)生膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)。關(guān)節(jié)軟骨退行性病變的高發(fā)和嚴(yán)重程度,推動了以生物力學(xué)為基礎(chǔ)的軟骨組織工程的發(fā)展[1,2]。軟骨細(xì)胞對機(jī)械刺激的反應(yīng)具有高度選擇性,例如生理負(fù)荷和頻率下的動態(tài)靜水壓和直接壓縮可刺激再生代謝,但異常的機(jī)械刺激,如靜態(tài)壓縮、拉伸和損傷性壓縮,也可導(dǎo)致軟骨分解和代謝變化。近年來,研究證實直接壓縮力、靜水壓力、低剪切力以及電磁力可增加ECM中聚集蛋白聚糖(aggrecan,ACAN)和Ⅱ型膠原蛋白(type Ⅱ collagen,COL-2)的mRNA表達(dá),促進(jìn)軟骨修復(fù)。本文總結(jié)了不同力學(xué)環(huán)境對軟骨修復(fù)的作用,以及軟骨細(xì)胞將力信號轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)化學(xué)信號的途徑。

一、直接壓縮力

在生理條件下,關(guān)節(jié)軟骨的壓縮模量在(0.4～2.0)MPa之間[3]。軟骨的動態(tài)壓縮導(dǎo)致基質(zhì)變形、流體流動、流動電位和電流以及物理化學(xué)變化。直接壓縮力導(dǎo)致軟骨細(xì)胞變形,壓縮影響軟骨細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。這一過程主要通過兩種方式調(diào)節(jié):Ca2+依賴性通道的直接機(jī)械激活和膜電位的間接改變,膜電位的改變通過電壓操縱的鈣通道來維持[4,5]。直接壓縮力可增加ACAN、COL-2的mRNA表達(dá),對軟骨細(xì)胞增殖具有促進(jìn)作用。軟骨細(xì)胞的力效應(yīng)取決于加載的壓力大小、程度以及作用方式等因素。直接壓縮力可通過涉及激活環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine phosphate,cAMP)和磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)信號級聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,從而誘導(dǎo)ACAN mRNA水平升高。在直接壓縮力誘導(dǎo)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)中,cAMP 和PI途徑存在共同的下游介質(zhì)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一種機(jī)制可能是通過壓縮應(yīng)力選擇性激活作用,致使關(guān)鍵酶和介質(zhì)的下游磷酸化;另一種機(jī)制是受到短期的壓縮應(yīng)力產(chǎn)生的信號通過cAMP和PI途徑平行轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核,產(chǎn)生協(xié)同作用,激活A(yù)CAN mRNA的轉(zhuǎn)錄[6]。具體機(jī)制如圖1所示。

圖1 直接壓縮力作用軟骨細(xì)胞信號機(jī)制圖

Paggi等[7]對負(fù)載 3D軟骨細(xì)胞的瓊脂糖水凝膠上施加0.03MPa、1Hz的直接壓縮力,結(jié)果顯示暴露于壓縮后,軟骨細(xì)胞SOX9mRNA的表達(dá)水平高約3倍,并且全面增強了軟骨 ECM標(biāo)志物的產(chǎn)生,如ACAN、COL-2和 COL-5,同時 COL-1 mRNA表達(dá)減少。整合素是跨膜蛋白,能夠激活內(nèi)部細(xì)胞信號,并通過與COL-2、COL-5和纖維連接蛋白形成鍵,將軟骨細(xì)胞連接到ECM[5]。纖維連接蛋白是A5B1整合素的ECM配體,整合素可能參與從細(xì)胞外基質(zhì)向關(guān)節(jié)軟骨中的軟骨細(xì)胞傳遞壓縮誘導(dǎo)信號,整合素與PI信號通路偶聯(lián)[8]。整合素在軟骨機(jī)械傳遞中起著重要的作用[9,10]。

Ren等[11]研究表明,在壓力范圍[(0～0.2)MPa]和頻率0.1Hz的周期性機(jī)械應(yīng)力作用下,軟骨細(xì)胞增殖和基質(zhì)合成顯著增加,這與并與 Src、PLCγ1、MEK1/2和 ERK1/2的磷酸化水平升高相關(guān)。并且通過使用特異性抑制劑探索Src、PLCγ1、MEK1/2和 ERK1/2之間關(guān)系的表達(dá)和性質(zhì),研究結(jié)果表明,周期性機(jī)械應(yīng)力不僅導(dǎo)致軟骨細(xì)胞增殖,增加ACAN和COL-2基因表達(dá),而且還通過Src-PLCγ1-MEK1/2-ERK1/2信號通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖和基質(zhì)合成,該信號通路將這3個重要的信號分子連接成有絲分裂級聯(lián)。Ge等[4]對于滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞-瓊脂糖構(gòu)建體施加0.25Hz、1MPa的循環(huán)動態(tài)壓縮(1h/d),結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥大基因表達(dá)的顯著減少,如 COL-1、COL-10、RUNX2和MMP13等,表明直接壓縮力可以抑制軟骨細(xì)胞的肥大。循環(huán)動態(tài)壓縮促進(jìn)了ACAN和 COL-2的基因表達(dá)以及軟骨形成主基因 SOX9的表達(dá)水平。此外,在整個實驗期間,轉(zhuǎn)化生長因子-β3(transforming growth factor-β,TGF-β3)被添加到誘導(dǎo)培養(yǎng)基中。與單獨機(jī)械壓迫刺激比較,單獨 TGF-β3導(dǎo)致 sGAG和膠原含量更大的積累,說明TGF-β3在維持ECM形態(tài)方面發(fā)揮積極作用[12]。

二、靜水壓力

靜水壓力能夠使膝關(guān)節(jié)軟骨表面具有極低的摩擦系數(shù),使膝關(guān)節(jié)有限地變形,修飾細(xì)胞形態(tài),這是關(guān)節(jié)軟骨能夠承受高強度關(guān)節(jié)載荷的重要原因[13,14]。許多體外研究已經(jīng)證實了靜水壓對軟骨組織外植體、分離的軟骨細(xì)胞、工程軟骨組織的影響。力學(xué)實驗證明,日常活動下,關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨細(xì)胞承受的靜水壓力水平為(0.1～20.0)MPa[15]。實驗研究證實,體外施加靜水壓力會影響關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)代謝。與正常軟骨細(xì)胞比較,OA軟骨細(xì)胞中線粒體和高爾基體的數(shù)量減少,形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為細(xì)胞受損的跡象,細(xì)胞中富含空泡化以及邊緣染色質(zhì)的比例增加。加載靜水壓力后,OA軟骨細(xì)胞中細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞器數(shù)量的恢復(fù)與之前的觀察結(jié)果一致,表明周期性低壓力下軟骨細(xì)胞代謝活性增加[16]。具體機(jī)制如圖2所示。

圖2 靜水壓力作用軟骨細(xì)胞信號機(jī)制圖

靜水壓力(hydrostatic pressure,HP)可通過Wnt/β-catenin途徑調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞代謝,增加COL-2和B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)的表達(dá),以及軟骨形成關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Sox9的表達(dá),但對Ⅰ型膠原的表達(dá)無影響。HP作為miRNA基因表達(dá)的調(diào)節(jié)器的重要性已被充分報道[17]。Cheleschi等[18]將軟骨細(xì)胞被暴露在循環(huán)的低HP[(1～5)MPa]和連續(xù)的靜態(tài)HP(10MPa)下3h。低周期的HP明顯減少了細(xì)胞凋亡、MMP13、血小板反應(yīng)蛋白解整合素金屬肽酶5(A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5,ADAMTS5)、miR-146a和miR-181a的基因表達(dá),觀察到COL-2和Bcl-2表達(dá)的增加。當(dāng)應(yīng)用10MPa的過載HP時,觀察miR-146a和miR-181a的表達(dá)增強。HP在誘導(dǎo)人類軟骨細(xì)胞中miRNA表達(dá)的顯著變化,表明miRNA是機(jī)械載荷調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞代謝的潛在媒介。許多研究證明,在OA大鼠模型的關(guān)節(jié)軟骨中Wnt/β-catenin途徑被激活,以及在體外軟骨細(xì)胞中低HP的調(diào)節(jié)β-catenin mRNA和蛋白表達(dá)[19,20]。β-catenin蛋白的表達(dá)在暴露于HP (1～5)MPa的細(xì)胞中減少。在連續(xù)的靜態(tài)HP應(yīng)用后,得到了相反的結(jié)果。這是由于OA軟骨細(xì)胞被miR-34a特異性抑制劑暫時沉默時,β-catenin蛋白的表達(dá)減少;此外,miRNA的抑制限制了過載HP對β-catenin表達(dá)的負(fù)面影響,并增強了低循環(huán)壓力的影響。Savadipour等[21]使用瓊脂糖中豬軟骨細(xì)胞的3D模型在 0.5Hz、每天 5MPa的流體靜水壓力下培養(yǎng),應(yīng)用特定的化學(xué)抑制劑來確定瞬時受體電位(transient receptor potential,TRP)離子通道TRPV1、TRPV4、TRPC3和TRPC1在傳導(dǎo)流體靜水壓力中的作用。結(jié)果顯示,靜水壓力抑制了硫酸化糖胺聚糖(sulfated glycosaminoglycan,S-GAG)的產(chǎn)生。抑制TRPC3和TRPV4,則會降低S-GAG含量;然而,只有TRPV1的抑制部分減弱了靜水壓負(fù)荷誘導(dǎo)的S-GAG含量的減少。這表明TRPV1通道可能作為軟骨細(xì)胞中流體靜水壓力的傳感器,調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞合成代謝。Parkkinen等[22]還研究發(fā)現(xiàn),在單層培養(yǎng)的牛軟骨細(xì)胞中,應(yīng)用同上一研究中使用的動態(tài)靜水壓加載方案(5MPa、0.5Hz、1.5h)也會抑制S-GAG的產(chǎn)生,對軟骨外植體應(yīng)用相同的加載卻能促進(jìn)S-GAG的產(chǎn)生。綜上所述,靜水壓力的加載持續(xù)時間和軟骨細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)[單層(2D)或水凝膠(3D)、支架、凝膠或顆粒)以及軟骨外植體(3D)]對軟骨細(xì)胞響應(yīng)靜水壓力的效應(yīng)有顯著影響,改變其中任何一種條件,結(jié)果都可能完全不同。

Chen等[23]使用新型HP生物反應(yīng)器,對體外軟骨模型實現(xiàn)了在(5～10)MPa靜水壓力下進(jìn)行8周培養(yǎng),通過與其他兩種類型的機(jī)械刺激(剪切應(yīng)力和離心力)進(jìn)行靜態(tài)培養(yǎng)的比較。體外三維軟骨再生的結(jié)果顯示,與其他組比較,HP組實現(xiàn)了最佳的軟骨形成,在細(xì)胞增殖、濕重、軟骨厚度、組織均勻性、軟骨ECM含量和機(jī)械性能等方面比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。HP的主要機(jī)制可能是促進(jìn)細(xì)胞增殖和ECM的產(chǎn)生,這與既往研究報道一致,HP可以調(diào)節(jié)關(guān)鍵的信號通路,刺激生長因子的分泌,從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和ECM的產(chǎn)生。據(jù)推測,HP可以通過增加擴(kuò)散壓力促進(jìn)物質(zhì)交換,從而有助于改善內(nèi)部的軟骨形成,這可能是HP組的軟骨厚度明顯高于其他組的一個重要原因。第3個機(jī)制是軟骨ECM大分子的交聯(lián)增強。ECM大分子的交聯(lián)水平是決定體外循環(huán)機(jī)械性能的重要因素。根據(jù)目前的結(jié)果,HP組的主要交聯(lián)分子含量、調(diào)節(jié)交聯(lián)的關(guān)鍵酶水平和楊氏模量都明顯高于其他組,表明HP可能通過提高ECM大分子的交聯(lián)水平來改善體外循環(huán)的機(jī)械性能。這一點從膠原纖維的密度和排列上得到了進(jìn)一步的支持。

軟骨細(xì)胞感知環(huán)境壓力變化的機(jī)制研究可能是未來生物力學(xué)研究軟骨修復(fù)的熱點領(lǐng)域。有必要評估TRPV1的機(jī)械激活與熱激活或pH激活如何誘導(dǎo)不同的細(xì)胞信號通路,軟骨細(xì)胞中ERK通路的負(fù)調(diào)節(jié)作用以及SOX9 mRNA的表達(dá),進(jìn)一步探討信號級聯(lián)通路是如何被靜水壓力激活,進(jìn)一步研究確定刺激軟骨細(xì)胞代謝的最佳負(fù)荷條件,促進(jìn)軟骨修復(fù)。

三、剪切力

低流體剪切力對軟骨具有保護(hù)作用,高剪切力可能導(dǎo)致炎癥、細(xì)胞死亡和軟骨降解。低剪切力可通過抑制單磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)/去乙?；?1(sirtuin-1,SIRT1)通路,調(diào)節(jié)抵抗素誘導(dǎo)的人OA軟骨細(xì)胞COX-2表達(dá)。此外,低剪切力可通過ERK5誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators activate receptors,PPARγ)轉(zhuǎn)錄活性,激活轉(zhuǎn)錄因子Kruppel樣因子4(kruppel-like factor 4,KLF4),降低IL-1β誘導(dǎo)的NF-κB的水平,達(dá)到軟骨保護(hù)的作用。具體機(jī)制如圖3所示。

圖3 剪切力作用軟骨細(xì)胞信號機(jī)制圖

Su等[24]研究發(fā)現(xiàn),血清和滑液中抵抗素水平與KOA嚴(yán)重程度呈正相關(guān),對人OA軟骨細(xì)胞施加短時間(1～2h)低剪切力(2dyn/cm2),發(fā)現(xiàn)剪切力通過抑制NF-κB 和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB),減弱抵抗素對 COX-2 表達(dá)的影響。然而,施加較長時間(3～4h)剪切力會增加 NF-κB 轉(zhuǎn)錄活性,從而增強了抵抗素對 COX-2 表達(dá)的影響。NF-κB 可能是低剪切力的主要下游轉(zhuǎn)錄因子,以控制抵抗素刺激的人 OA 軟骨細(xì)胞中 COX-2 的表達(dá)。此外,兩種剪切模式對抵抗素刺激的COX-2表達(dá)的調(diào)節(jié)是通過增加AMP激活的AMPK/SIRT1通路的表達(dá)來實現(xiàn)的。Guan等[25]將高流體剪切力(20dyn/cm2)48h持續(xù)作用于人類軟骨細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)COX-2、IL-1β和成纖維細(xì)胞生長因子-2(fibroblast growth factor-2,FGF-2)水平上調(diào),MMP-1表達(dá)顯著增加。IL-1β、COX-2依賴性PGE2激活PI3K-Akt和p38信號通路,這些信號通路又通過NF-κB和c-Jun-反式激活途徑負(fù)責(zé)MMP1的合成。綜上所述,不同強度的剪切力和持續(xù)時間可能具有調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和功能的差異,從而控制軟骨代謝穩(wěn)態(tài)。

既往研究發(fā)現(xiàn),KLF4在胃腸道、血管、皮膚、骨骼和其他組織中高表達(dá)。KLF4可在小鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中表達(dá),其活性與小鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的成熟以及基質(zhì)金屬蛋白酶和凝集酶的表達(dá)有關(guān)。Chang等[26]研究發(fā)現(xiàn),在人軟骨細(xì)胞中,2dyn/cm2剪切力通過ERK5誘導(dǎo)PPARγ轉(zhuǎn)錄活性以增加KLF4轉(zhuǎn)錄,再由KLF4誘導(dǎo)減弱IL-1β刺激的NF-κB激活,從而降低了IL-1β誘導(dǎo)的NF-κB的水平。通過熒光素酶實驗和染色質(zhì)免疫共沉淀實驗證實了PPAR γ在KLF4基因啟動子中的結(jié)合。既往研究也已經(jīng)證明,PPAR γ是軟骨細(xì)胞中的軟骨保護(hù)轉(zhuǎn)錄因子,其表達(dá)和激活可以延緩OA的發(fā)展,起到軟骨保護(hù)的作用。在人類軟骨細(xì)胞中,EKR5和PPAR γ作為正機(jī)械調(diào)節(jié)因子,可響應(yīng)2dyn/cm2剪切力來激活KLF4轉(zhuǎn)錄的軟骨保護(hù)作用。相反,PPAR γ也被發(fā)現(xiàn)在高強度剪切力刺激的軟骨細(xì)胞中發(fā)揮作用,導(dǎo)致軟骨細(xì)胞凋亡。KLF4的軟骨保護(hù)作用,為今后OA患者的臨床治療提供新的途徑。

四、電磁力

電磁力(pulsed electromagnetic fields,PEMF)是物理學(xué)上沃爾夫定律、膠原的壓電特性和流電位的概念,能夠促進(jìn)骨和軟骨生長。PEMF已被證明可以刺激人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖,并增加牛關(guān)節(jié)外植體和豬軟骨細(xì)胞中軟骨ECM的生成,并減少促炎性細(xì)胞因子的釋放,抑制軟骨細(xì)胞凋亡[27]。PEMF在軟骨內(nèi)成骨過程中刺激大鼠蛋白多糖(proteoglycan,PG)和COL-2 mRNA表達(dá)增加[28]。這些研究表明,PEMF可能有助于保護(hù)軟骨的完整性和功能。具體機(jī)制如圖4所示。

圖4 電磁力作用軟骨細(xì)胞信號機(jī)制圖

TGF-β在維持軟骨穩(wěn)態(tài)和ECM形態(tài)方面發(fā)揮積極作用。TGF-β1刺激COL-2的合成,可抑制大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨軟骨細(xì)胞凋亡和MMP13表達(dá)。Ye等[29]將OA模型小鼠暴露于1.6mT、頻率為75Hz,PEMF以延緩軟骨退化,保護(hù)軟骨下骨小梁微結(jié)構(gòu)。PEMF促進(jìn)ACAN的表達(dá),抑制 IL-1β、ADAMTS4和MMP13的表達(dá)。此外,體外研究中,PEMF刺激了牛軟骨用高劑量的 IL-1β培養(yǎng)的外植體。結(jié)果表明,PEMF對軟骨細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)成分有積極影響,并且可用于保護(hù)軟骨免受骨關(guān)節(jié)炎期間高炎性細(xì)胞因子水平的有害影響。Stefani等[28]對犬軟骨移植模型予以1.5mT、頻率為75Hz的PEMF刺激,結(jié)果在成熟軟骨外植體中觀察到明顯的GAG和COL-2沉積,軟骨缺損部位再生。這些研究表明,PEMF可以增加關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)合成代謝,減少炎性細(xì)胞因子表達(dá)和關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)分解代謝,在治療軟骨退變方面有巨大的潛力。

Varani等[30]研究報道,PEMF可增強間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨和軟骨分化。PEMFs暴露通過直接激活成軟骨信號通路(即 TGF-β/SMAD)和間接旁分泌機(jī)制(由 MSC分泌蛋白介導(dǎo))增強 MSC成軟骨分化。PEMFs刺激還可作為 MSCs和軟骨細(xì)胞的趨化信號,從而有利于細(xì)胞遷移至損傷部位,促進(jìn)組織修復(fù)。此外,PEMFs對軟骨細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)成分有積極影響,發(fā)揮強大的抗炎作用,保護(hù)軟骨組織免受促炎性細(xì)胞因子分解代謝活性的影響。PEMF還可以上調(diào)X-連鎖凋亡抑制蛋白的表達(dá),下調(diào)Bcl相關(guān)蛋白(Bcl-associated X-protein, Bax)的表達(dá),被認(rèn)為是最有效的caspase抑制劑。caspase家族是細(xì)胞凋亡過程中的關(guān)鍵分子,caspase抑制劑能夠有效地抑制caspase的活性,阻止細(xì)胞凋亡,這可能與抑制MAPK信號通路有關(guān)。Yang等[31]研究顯示,PEMF改善了軟骨基質(zhì)軟骨細(xì)胞凋亡和自噬,PEMF通過抑制TNF-α和IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo),減輕OA的進(jìn)展。PEMF處理后(75Hz、3.8mt、1h/d)的OA兔和大鼠關(guān)節(jié)軟骨中Bax和caspase-3的表達(dá)降低, TNF-α和IL-6信號可能是PEMF保護(hù)軟骨細(xì)胞凋亡和自噬的關(guān)鍵因素,該研究具有軟骨保護(hù)的潛在價值。

五、展 望

近年來通過生物力學(xué)刺激軟骨以及軟骨細(xì)胞的研究,調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞代謝,達(dá)到修復(fù)軟骨的作用,這為臨床進(jìn)行骨修復(fù)與重塑提供了新的思路與方法。本文中直接壓縮力、靜水壓力、低剪切力以及電磁力,在各種體內(nèi)及體外力學(xué)實驗中,可通過各種物理刺激轉(zhuǎn)化為化學(xué)刺激的信號通路與分子機(jī)制,增加COL-2和ACAN的表達(dá),降低炎性細(xì)胞因子的表達(dá),抑制ECM的降解,起到軟骨保護(hù)的作用。然而,不同類型機(jī)械應(yīng)力、力的加載持續(xù)時間、頻率和軟骨細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)都對軟骨細(xì)胞響應(yīng)力學(xué)刺激有顯著的影響,各個因素以及物理刺激轉(zhuǎn)化為化學(xué)刺激的信號通路與分子機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

目前,研究力學(xué)載荷影響軟骨修復(fù)尚處于初步階段,許多力學(xué)響應(yīng)的作用靶點、調(diào)控機(jī)制尚不明確。軟骨細(xì)胞感知環(huán)境壓力變化的機(jī)制研究可能是未來生物力學(xué)研究軟骨修復(fù)的熱點領(lǐng)域,有助于更好地理解軟骨細(xì)胞的力學(xué)傳導(dǎo),以及機(jī)械應(yīng)力在組織工程和軟骨修復(fù)中的作用。此外,了解軟骨細(xì)胞的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能有助于開發(fā)能夠刺激軟骨細(xì)胞合成代謝途徑或抑制分解代謝途徑的藥物,從而進(jìn)一步研究確定刺激軟骨細(xì)胞代謝的最佳負(fù)荷條件,促進(jìn)軟骨修復(fù),為臨床治療KOA提供新思路與方法。