彭 卓,賴(lài)志榮,劉 瑤,梁嘉碧,羅文基,陳文禮

0 引言

視神經(jīng)脊髓炎(Neuromyelitis optica,NMO)是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性脫髓鞘性疾病。NMO的發(fā)病機(jī)制尚不明確,目前研究表明,水通道蛋白4抗體(AQP4-Ab)是NMO高度特異性的血清標(biāo)志物,AQP4-Ab進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后,造成神經(jīng)炎癥的激活,可能是發(fā)病機(jī)制之一[1]。家族性NMO病例少見(jiàn),但人白細(xì)胞抗原DPB1*0501(亞洲人群)及 DRB1*0301(高加索人群)與NMO易感性相關(guān)[2-3],2018年,NMO被收錄進(jìn)《第一批罕見(jiàn)病目錄》[4]。NMO急性期或者復(fù)發(fā)期的治療措施主要有糖皮質(zhì)激素沖擊治療、血漿置換、靜注大劑量免疫球蛋白、激素合用其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺等[5-6]。緩解期的預(yù)防性治療藥物主要有硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)、嗎替麥考酚酯等,而AZA是治療緩解期NMO的最常見(jiàn)藥物。

AZA是巰嘌呤的咪唑衍生物,其通過(guò)抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成,從而抑制淋巴細(xì)胞的增殖,產(chǎn)生免疫抑制作用。AZA的毒性反應(yīng)與巰嘌呤相似,大劑量及用藥過(guò)久可能引起嚴(yán)重骨髓抑制,導(dǎo)致粒細(xì)胞減少,甚至再生障礙性貧血[7]。然而,AZA毒性和不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)手段比較匱乏,血常規(guī)檢查是目前臨床主要的監(jiān)測(cè)方法,但這并不能有效監(jiān)測(cè)和預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生,也使AZA的應(yīng)用受到了限制。本文報(bào)道了1例臨床藥師參與的視神經(jīng)脊髓炎患者服用硫唑嘌呤后致骨髓抑制的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐,旨在探討臨床藥師在臨床合理用藥中的作用,為處理此類(lèi)不良反應(yīng)提供參考。

1 病例資料

患者,女,48歲,2011年因“頭痛、視力下降持續(xù)4年”入院,被診斷為“視神經(jīng)脊髓炎”,住院期間間斷使用強(qiáng)的松片10 mg qd po治療。2012年因“感冒”后出現(xiàn)發(fā)作性意識(shí)喪失、肢體抽搐,被診斷為“癥狀性癲癇,持續(xù)狀態(tài)”,之后服用丙戊酸鈉緩釋片0.5 g bid po,奧卡西平片0.15 g bid po,強(qiáng)的松片10 mg qd po,拉莫三嗪片50 mg bid po,苯巴比妥片30 mg tid po,左乙拉西坦片0.5 g bid po等藥物治療,癥狀較前緩解。

2015年8月,自覺(jué)四肢乏力,站立困難,反應(yīng)遲鈍,活動(dòng)緩慢,調(diào)整強(qiáng)的松劑量為5 mg qd po后癥狀好轉(zhuǎn)。2019年4月,因癲癇發(fā)作加劇,抽搐伴意識(shí)喪失再次入院,血液學(xué)檢查:白細(xì)胞(WBC) 6.90×109/L,中性粒細(xì)胞(NEUT)4.76×109/L,血紅蛋白(Hb)137 g/L,采用人免疫球蛋白沖擊治療0.4 g/(kg·d),3 d,癥狀緩解后服用強(qiáng)的松片20 mg qd po,AZA片 50 mg bid po序貫治療,病情穩(wěn)定后出院并長(zhǎng)期服用AZA片。

2020年1月,因“無(wú)明顯誘因腹痛1周,臍兩側(cè)較為明顯”在外院治療無(wú)緩解后入我院就診,血液學(xué)檢查:WBC 2.44×109/L,NEUT 2.29×109/L,Hb 23 g/L,診斷為“重度貧血、NMO、癥狀性癲癇”,輸A型紅細(xì)胞6.5 U后,患者自覺(jué)癥狀好轉(zhuǎn)要求出院,出院當(dāng)天血液學(xué)檢查:WBC 1.81×109/L,NEUT 1.15×109/L,Hb 84 g/L。2020年3月,因“無(wú)明顯誘因疲倦、四肢乏力、行走不穩(wěn)”再次返院檢查:WBC 2.97×109/L,NEUT 0.84×109/L,Hb 24 g/L,診斷為“NMO(復(fù)發(fā))、重度貧血、癥狀性癲癇、尿路感染、腸道真菌感染”,輸同型紅細(xì)胞4 U緩解貧血癥狀,靜注頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3.0 g q8h抗感染,予拉莫三嗪片50 mg bid po、丙戊酸鈉緩釋片0.5 g bid po、苯巴比妥片30 mg bid po、奧卡西平片0.15 g bid po、左乙拉西坦片0.75 g bid po抗癲癇治療。入院2 d,患者貧血癥狀無(wú)改善,骨髓穿刺結(jié)果及活檢顯示:造血組織和骨髓增生低下,血液腫瘤免疫分型、血清免疫固定電泳和單克隆條帶未見(jiàn)異常,可排除血液腫瘤。入院4 d,臨床藥師參與會(huì)診,懷疑貧血與AZA使用有關(guān),建議停用AZA,改用激素治療,并檢測(cè)患者AZA代謝相關(guān)基因:NUDT15(rs116855232;c.415C>T)基因型為純合突變型(TT),TPMT*3C基因型為野生純合型(AA)?；驒z測(cè)結(jié)果提示,患者服用AZA后,骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)較高,臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議,立即停用AZA。入院5 d,患者癲癇發(fā)作頻繁不能緩解,伴嘔吐、四肢癱瘓,頸以下深淺感覺(jué)減退,疑似NMO復(fù)發(fā),肌注0.1 g苯巴比妥鈉后癲癇癥狀好轉(zhuǎn),考慮到患者合并感染,采用人免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍沖擊治療,甲潑尼龍治療方案:依次按劑量1 g qd、0.5 g qd、0.25 g qd、0.12 g qd,分別連續(xù)靜注5 d、3 d、2 d、1 d,人免疫球蛋白治療方案為20 g qd,連續(xù)靜注5 d,治療期間注意護(hù)胃、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣、補(bǔ)充B族維生素以預(yù)防糖皮質(zhì)激素可能產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)。根據(jù)既往病史,查得患者2013-2019年血紅蛋白在正常范圍內(nèi),結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果,臨床藥師會(huì)診認(rèn)為貧血與患者自身疾病和抗癲癇藥物不相關(guān),與AZA相關(guān)的可能性較大,建議停用AZA后維持糖皮質(zhì)激素治療,密切觀察患者貧血癥狀。入院8 d,患者貧血仍未緩解,癲癇癥狀較前減輕。入院10 d,AZA停用后反復(fù)出現(xiàn)血紅蛋白下降,輸注紅細(xì)胞2.5 U糾正貧血并動(dòng)態(tài)復(fù)查血常規(guī)。入院12 d,血常規(guī)提示貧血癥狀開(kāi)始逐步緩解,出現(xiàn)疑似糖皮質(zhì)激素沖擊治療造成大便潛血(OB)實(shí)驗(yàn)和胃液OB實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性,糞便可見(jiàn)真菌孢子,考慮真菌感染,予氟康唑膠囊0.05 g qd抗真菌,予泮托拉唑鈉腸溶膠囊40 mg qd預(yù)防消化道出血。隨后繼續(xù)維持抗癲癇和糖皮質(zhì)激素沖擊治療方案,穩(wěn)定患者癲癇癥狀同時(shí)動(dòng)態(tài)復(fù)查血常規(guī)。入院34 d,患者血常規(guī)已恢復(fù)正常,無(wú)肢體抽搐、意識(shí)喪失癥狀,精神食欲恢復(fù)正常,準(zhǔn)予出院,出院時(shí)血液學(xué)檢查:WBC 4.81×109/L,NEUT 2.72×109/L,Hb 128 g/L?；颊?019年4月至2020年4月血液學(xué)檢查結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 患者血液學(xué)檢查結(jié)果注:A.血紅蛋白含量變化圖,2次報(bào)危急值;B.白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)變化圖。▲為開(kāi)始使用硫唑嘌呤,◆為停用硫唑嘌呤

2 討論

2.1 骨髓抑制因素分析 該患者自述無(wú)食物、藥物過(guò)敏史和遺傳病史,于2011年和2012年相繼被確診為視神經(jīng)脊髓炎和癥狀性癲癇,此期間使用多種抗癲癇藥和糖皮質(zhì)激素治療,這些藥物中僅拉莫三嗪和左乙拉西坦在臨床上有罕見(jiàn)的白細(xì)胞減少不良反應(yīng)報(bào)道,且患者從2012年開(kāi)始服用,多年來(lái)并未出現(xiàn)血液系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng),故可排除與既往病史和用藥史的相關(guān)性?；颊咴?019年4月開(kāi)始服用AZA和強(qiáng)的松,隨即出現(xiàn)血紅蛋白含量和白細(xì)胞數(shù)連續(xù)9個(gè)月降低,于2020年1月和3月出現(xiàn)2次血紅蛋白含量危急值,住院期間骨髓穿刺及活檢結(jié)果排除血液腫瘤。在停用AZA改用糖皮質(zhì)激素對(duì)癥治療1個(gè)月后,骨髓抑制癥狀明顯好轉(zhuǎn),根據(jù)AZA藥品說(shuō)明書(shū)提示的可逆的血液系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng),臨床藥師初步排除與原發(fā)疾病和合并用藥的相關(guān)性,且具備時(shí)間關(guān)聯(lián)性,認(rèn)為該情況符合《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中的不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)“用藥與不良反應(yīng)有合理的時(shí)間關(guān)系;停藥或減量后,反應(yīng)消失或減輕;反應(yīng)可排除合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響”,再結(jié)合患者基因檢測(cè)結(jié)果,綜合分析,判斷患者骨髓抑制與AZA很可能相關(guān)。

2.2NUDT15等位基因與中國(guó)人群骨髓抑制的相關(guān)性 NMO是一種罕見(jiàn)疾病,臨床上通常采用糖皮質(zhì)激素和AZA作為一線用藥。然而,糖皮質(zhì)激素具有如股骨頭壞死等不良反應(yīng)[8],AZA也存在諸如骨髓抑制等副作用[9-10],通常在服用AZA 4～8周后,有以白細(xì)胞減少為主的癥狀出現(xiàn),而臨床上僅通過(guò)檢查血常規(guī)并不能及時(shí)有效地預(yù)防AZA不良反應(yīng)的發(fā)生。雖有報(bào)道通過(guò)檢測(cè)紅細(xì)胞中6-硫鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(6-thioguanine nucleotides,6-TGNs)濃度來(lái)監(jiān)測(cè)AZA療效和毒性,但目前6-TGNs的監(jiān)測(cè)作用尚不明確[11]。

有報(bào)道,大多數(shù)藥物不良反應(yīng)與藥物代謝酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體的相關(guān)基因多態(tài)性有關(guān)[12],研究發(fā)現(xiàn)與AZA藥效和不良反應(yīng)相關(guān)的基因,如TPMT、ITPA、NUDT15、AOX1、FTO等[9,11,13-14]。通過(guò)檢索Pharm GKB數(shù)據(jù)庫(kù)及相關(guān)文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)與AZA引起的骨髓抑制相關(guān)性最高、證據(jù)最充分的是NUDT15(證據(jù)級(jí)別1A)與TPMT(證據(jù)級(jí)別1A)[15]。TPMT最常見(jiàn)的等位基因中,TPMT*3A常見(jiàn)于歐洲和拉丁美洲人群[16],TPMT*3C常見(jiàn)于亞洲和非洲人群[17],而TPMT*2在全球范圍都非常罕見(jiàn)[18],而且,TPMT突變頻率在亞洲人群中最低(純合突變?yōu)?.03%～0.04%;雜合突變?yōu)?.3%～3.9%)[19]。根據(jù)目前研究現(xiàn)狀,TPMT等位基因與骨髓抑制的關(guān)聯(lián)性尚存在爭(zhēng)議[20-22],因此,TPMT對(duì)于預(yù)測(cè)亞洲人群骨髓抑制的臨床價(jià)值非常有限。

NUDT15基因編碼的核苷酸二磷酸酶,能將細(xì)胞毒性的硫鳥(niǎo)嘌呤三磷酸(TGTP)轉(zhuǎn)化為無(wú)毒的硫鳥(niǎo)嘌呤單磷酸(TGMP),NUDT15基因突變導(dǎo)致酶活性減弱或喪失,引起TGTP代謝異常并在細(xì)胞內(nèi)蓄積而產(chǎn)生細(xì)胞毒性?！杜R床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟(CPIC)指南(2018)》按NUDT15表型推薦了AZA的起始使用劑量(表1),不同種族的正常起始劑量會(huì)有差異,后續(xù)還需根據(jù)具體的疾病進(jìn)展調(diào)整劑量[23]。近年來(lái)廣泛的臨床研究表明,NUDT15可作為導(dǎo)致白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少的潛在獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[24]。對(duì)于漢族人群,NUDT15基因多態(tài)性對(duì)預(yù)測(cè)AZA致白細(xì)胞減少也具有較高的專(zhuān)屬性[25]。在亞洲人群中,NUDT15純合突變者服用AZA后的骨髓抑制發(fā)生率遠(yuǎn)高于野生型和雜合突變患者[26-28],這也能夠解釋亞洲人中大多數(shù)與巰嘌呤相關(guān)的骨髓抑制[23],而且NUDT15在亞洲人群中的突變頻率最高,尤其是中國(guó)人(12.7%)[26]、日本人(16%)[29]和韓國(guó)人(11.3%)[30]。有報(bào)道,NUDT15與巰嘌呤誘導(dǎo)的亞洲人群白細(xì)胞減少癥顯著相關(guān)[31]。因此,與TPMT相比,NUDT15用于預(yù)測(cè)中國(guó)人骨髓抑制的發(fā)生更具有確切的臨床價(jià)值。

表1 NUDT15各表型的AZA推薦起始劑量

2.3 用藥方案調(diào)整 本例患者TPMT*3C基因型為野生型(AA),即巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性正常,6-TGNs能正常發(fā)揮治療作用,而NUDT15基因型為純合突變型(TT),即核苷酸二磷酸酶活性極低,使更多的TGTP滲入DNA,引起細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致骨髓抑制。根據(jù)CPIC建議,患者NUDT15純合突變基因型屬于弱代謝型,AZA的起始劑量應(yīng)為正常劑量的10%[23],用藥頻次為每周3次,治療過(guò)程中還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)白細(xì)胞和血紅蛋白含量變化,如癥狀未得到緩解,應(yīng)繼續(xù)降低劑量或換用非巰嘌呤類(lèi)藥物。該患者按正常劑量(50 mg bid)用藥4周后,即出現(xiàn)早期骨髓抑制不良反應(yīng),根據(jù)患者NUDT15基因型,考慮為AZA劑量過(guò)高引起,臨床藥師建議在停用AZA后采取對(duì)癥治療,并在患者血常規(guī)恢復(fù)正常后,可再次嘗試使用小劑量AZA,以提高治療耐受性,如再次出現(xiàn)不良反應(yīng),則該患者應(yīng)禁用AZA。由于AZA不良反應(yīng)與劑量相關(guān),對(duì)于NUDT15雜合型和純合突變型患者,建議從小劑量AZA開(kāi)始逐步增加至有效劑量,雖然該用藥方案需要較長(zhǎng)時(shí)間判斷療效,但更能保證患者用藥安全。因此,通常在給藥前,先檢測(cè)常見(jiàn)的NUDT15和TPMT基因型,以便預(yù)測(cè)藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和調(diào)整初始給藥劑量,并向患者及家屬解讀基因檢測(cè)報(bào)告,告知使用巰嘌呤類(lèi)藥物的風(fēng)險(xiǎn)和注意事項(xiàng),隨后每周復(fù)查一次血常規(guī),出院后半年內(nèi)每月定期隨訪,提醒患者警惕藥物相關(guān)不良反應(yīng)的早期癥狀。

3 小結(jié)

藥物基因組學(xué)在此類(lèi)罕見(jiàn)病個(gè)體化治療的運(yùn)用能協(xié)助醫(yī)師排除基因相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素,盡可能的提高患者用藥安全,尤其是對(duì)于攜帶了TT型NUDT15的患者。FDA藥品說(shuō)明書(shū)和越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道都建議在使用AZA前檢測(cè)相關(guān)基因,臨床藥師和醫(yī)師需結(jié)合基因型、疾病類(lèi)型和定期血常規(guī)監(jiān)測(cè),綜合考慮用藥風(fēng)險(xiǎn),及時(shí)調(diào)整用藥方案[26,28]。