王夢琳,鞠營輝,吳 睿,朱高超,徐先進(jìn),朱 岳,劉 圣,2*

0 引言

氨磷汀(Amifostine)是一種有機(jī)硫化磷化合物,在體內(nèi)經(jīng)堿性磷酸酶水解脫磷酸,轉(zhuǎn)化成具有活性的代謝產(chǎn)物WR-1065,通過清除自由基產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用[1]。由于堿性磷酸酶在正常組織中的表達(dá)遠(yuǎn)高于腫瘤組織,因此,氨磷汀在有效減輕放療或細(xì)胞毒藥物對正常組織毒性作用的同時(shí)并不減弱抗腫瘤作用,是目前抗腫瘤治療常用的輔助藥物之一[2]。

腫瘤患者放、化療前靜脈使用氨磷汀能降低細(xì)胞毒性藥物引起的腎毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng),減輕放療引起的組織損傷,增加患者放療耐受性[3-5]。腫瘤患者治療過程常伴有胃腸道反應(yīng)、肝腎損傷、骨髓抑制等[4,6],本品用藥前可能同時(shí)聯(lián)合靜脈給予地塞米松、5-HT3受體拮抗劑等藥物,聯(lián)合用藥常為序貫給藥或另行開通輸液通道,增加用藥時(shí)間或穿刺次數(shù),增加患者用藥痛苦,降低患者用藥依從性?？疾彀绷淄∨c臨床常用靜脈用藥物通過Y型輸液器混合用藥物理相容性,有著重要的臨床意義。目前對氨磷汀配伍研究仍停留在1995年該藥批準(zhǔn)上市前Trissel等[7]對以5%葡萄糖注射液為溶媒調(diào)配的氨磷汀與100種靜脈藥物的配伍研究,而國內(nèi)尚缺乏氨磷汀與其他藥物配伍的相關(guān)研究報(bào)道。為了避免氨磷汀與臨床常用靜脈用藥物聯(lián)合使用過程中發(fā)生物理不相容,本研究以0.9%氯化鈉為溶媒,模擬Y型靜脈輸液通路,考察氨磷汀與臨床常用靜脈用藥物在Y型輸液通路中的物理相容性,為臨床用藥提供參考。

1 材料

1.1 試驗(yàn)藥品與試劑 注射用氨磷汀(南京綠葉制藥有限公司,批號(hào):21060210,規(guī)格:0.5 g);注射用奧美拉唑鈉(山東羅欣藥業(yè)有限公司,規(guī)格:20 mg,批號(hào):522053102);注射用泮托拉唑鈉(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司,規(guī)格:40 mg,批號(hào):22070242);注射用艾司奧美拉唑鈉(福安藥業(yè)集團(tuán)湖北人民制藥有限公司,規(guī)格:40 mg,批號(hào):20210729);西咪替丁注射液(山東魯抗醫(yī)藥股份有限責(zé)任公司,規(guī)格:0.2 g∶2 ml,批號(hào):21121601):鹽酸昂丹司瓊注射液(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格:8 mg∶4 ml,批號(hào):2202171L);注射用鹽酸托烷司瓊(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格:2 mg,批號(hào):2111032E1);鹽酸甲氧氯普胺注射液(河南潤弘制藥股份有限公司,規(guī)格:10 mg∶1 ml,批號(hào):2111242);注射用谷胱甘肽(重慶藥友制藥有限公司,規(guī)格:0.6 g,批號(hào):22230780);地塞米松磷酸鈉注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格:5 mg∶1 ml,批號(hào):2202062211);注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(輝瑞制藥比利時(shí)公司,規(guī)格:40 mg,批號(hào):FA4614);利巴韋林注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格:0.1 g∶1 ml,批號(hào):2202122261);注射用阿昔洛韋(輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司,規(guī)格:0.25 g,批號(hào):202203053);硫酸慶大霉素注射液(廣州白云山天心制藥股份有限公司,規(guī)格:80 mg∶2 ml,批號(hào):220263);注射用頭孢呋辛鈉(廣州白云山天心制藥股份有限公司,規(guī)格:1.5 g,批號(hào):211274);注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司,規(guī)格:1 g,批號(hào):8138780);注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(山東魯抗醫(yī)藥股份有限責(zé)任公司,規(guī)格:2.25 g,批號(hào):41220303);左氧氟沙星氯化鈉注射液(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠,規(guī)格:0.5 g∶100 ml,批號(hào):118211032);氯化鈉注射液(安徽豐原藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格100 ml∶0.9%,批號(hào):3222032301)。

1.2 儀器與設(shè)備 E201-C精密酸度計(jì)(杭州齊威儀器有限公司),WGZ-20B便攜式濁度計(jì)(測量范圍:0.000～20.000 NTU,上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司),DL552004B激光筆(波長:650 nm,功率:80～100 mW,寧波得力工具有限公司),BSC-1304ⅡB2生物安全柜(蘇州安泰空氣技術(shù)有限公司),HR-RO/120反滲透純水機(jī)(杭州匯邦凈水設(shè)備有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 供試品溶液調(diào)配 室溫(25 ℃)自然光條件下于潔凈環(huán)境,在生物安全柜中取注射用氨磷汀,用適量0.9%氯化鈉注射液溶解并稀釋至濃度為10 mg/ml配伍前藥液;注射用奧美拉唑鈉、注射用泮托拉唑鈉等17種配伍藥物根據(jù)藥品說明書,參照《靜脈用藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)》[8]配置為配伍前藥液。模擬Y型輸液通路中的藥物配伍,將10 mg/ml的氨磷汀溶液與17種配伍藥物溶液按體積比1∶1的比例混合均勻,得到17種配伍液。同時(shí)向用0.9%氯化鈉注射液調(diào)配的10 mg/ml氨磷汀溶液中加入等體積的0.9%氯化鈉注射液,混合均勻后設(shè)為陰性對照溶液。供試品溶液調(diào)配技術(shù)參數(shù)見表1。

表1 氨磷汀與17種靜脈用藥物調(diào)配技術(shù)參數(shù)

2.2 性狀、丁達(dá)爾效應(yīng)、濁度與pH檢測 取“2.1”項(xiàng)下各配伍液置于潔凈無色透明玻璃試管中,于配伍液配置后立即(0)、0.5、1、2、4 h,目測其性狀,在暗處用紅色激光光束照射配伍液檢測其丁達(dá)爾效應(yīng),若在紅色激光光束的照射下觀察到配伍液中有光路則存在丁達(dá)爾效應(yīng)[9];取配伍液約20 ml置于潔凈濁度計(jì)樣品瓶中,按時(shí)間點(diǎn)將樣品瓶置于濁度計(jì)中檢測其濁度,各時(shí)間點(diǎn)重復(fù)測量3次,取平均值;另取配伍液適量于潔凈燒杯中,按時(shí)間點(diǎn)將pH計(jì)電極插入配伍液中,攪拌使電極與配伍液充分接觸,檢測配伍液pH值。物理相容性規(guī)定:溶液無顏色變化,不產(chǎn)生渾濁、結(jié)晶、沉淀或氣體,不產(chǎn)生丁達(dá)爾效應(yīng),濁度與0 h比較增加<0.5 NTU,pH值與0 h比較變化<1,以上任一項(xiàng)不符合規(guī)定定義為溶液物理不相容[10-11]。氨磷汀與阿昔洛韋配伍液約15 min濁度增加>0.5 NTU,且產(chǎn)生白色針狀結(jié)晶,結(jié)晶隨時(shí)間推移增多,見圖1;陰性對照溶液及與其他16種靜脈用藥物配伍液4 h內(nèi)無顏色改變,未產(chǎn)生渾濁、結(jié)晶、沉淀或氣體,未產(chǎn)生丁達(dá)爾效應(yīng),濁度與0 h比較變化均<0.5 NTU,pH與0 h比較變化均<1。氨磷汀與靜脈用藥物相容性見表2。

圖1 氨磷汀與阿昔洛韋配伍液性狀圖(2×)注:a.陰性對照溶液;b.氨磷汀與阿昔洛韋配伍液。A:0 h;B:15 min;C:0.5 h;D:1 h;E:2 h;F:4 h

表2 Y型輸液通路中氨磷汀與靜脈用藥物的物理相容性

2.3 低濃度氨磷汀與阿昔洛韋物理相容性 參照“2.1”,將注射用氨磷汀調(diào)配至濃度為2.5、5.0 mg/ml的配伍前藥液,注射用阿昔洛韋調(diào)配至濃度為5 mg/ml的配伍前藥液。模擬“Y”型輸液通路,將上述濃度氨磷汀溶液分別與阿昔洛韋溶液按照體積比1∶1的比例混合均勻,得到不同濃度氨磷汀與阿昔洛韋配伍液,另設(shè)0.9%氯化鈉注射液與阿昔洛韋溶液按照體積比1∶1的比例混合均勻?yàn)殛幮詫φ杖芤骸⒄铡?.2”,于配伍液配置后,立即(0 h)、0.5、1、2、4 h,目測性狀,檢測配伍液丁達(dá)爾效應(yīng)、濁度及pH。5.0 mg/ml氨磷汀與阿昔洛韋配伍液產(chǎn)生白色絮狀沉淀(見圖2),配伍液4 h內(nèi)濁度增加>0.5 NTU;2.5 mg/ml氨磷汀與阿昔洛韋配伍液4 h內(nèi)外觀沒有明顯改變,未觀察到丁達(dá)爾效應(yīng),pH與0 h比較變化<1,濁度與0 h比較增加<0.5 NTU。低濃度氨磷汀與阿昔洛韋物理性狀見表3。

圖2 低濃度氨磷汀與阿昔洛韋配伍液配伍4 h性狀圖(2×)注:a.陰性對照溶液;b.2.5 mg/ml氨磷汀與阿昔洛韋配伍液;c.5.0 mg/ml氨磷汀與阿昔洛韋配伍液

表3 低濃度氨磷汀與阿昔洛韋配伍液物理性狀

3 討論

靜脈用藥物的物理性質(zhì)不相容是指藥物配伍時(shí)產(chǎn)生性狀或者物理性質(zhì)改變,如配伍液顏色改變、渾濁、分層,產(chǎn)生沉淀、氣體、丁達(dá)爾效應(yīng)等[10,12]。目前,相關(guān)研究常通過觀察配伍液外觀、丁達(dá)爾效應(yīng),檢測配伍液濁度、pH值變化等考察藥物的物理相容性[9,13-14]。

靜脈用藥物通過Y型輸液通路配伍時(shí),由于接觸時(shí)間較短,國內(nèi)外學(xué)者多通過觀察配伍液物理相容性,考察Y型輸液通路中的藥物相容性[10,14]。藥物的溶解度與溶液pH值有關(guān),pH值的變化可能導(dǎo)致藥物溶解度降低,因此,檢測配伍液pH值是考察藥物物理相容性的重要指標(biāo)[11]。目前,國內(nèi)外學(xué)者多以與配伍液混合后0 h相比pH變化<1[10-11,15]或10%[9,14]作為物理相容的標(biāo)準(zhǔn)。氨磷汀溶液近中性[8],本研究中氨磷汀與17種藥物配伍液pH范圍在5.55～8.92,多為中性或堿性,故規(guī)定配伍液pH與0 h比較變化<1為物理相容。

氨磷汀是第一個(gè)上市使用的正常細(xì)胞保護(hù)劑,應(yīng)用于臨床腫瘤患者放、化療的輔助治療[3-5]。本研究參照De Basagoiti、Jiménez-Lozano等[10-11]的實(shí)驗(yàn)方法,以0.9%氯化鈉為溶媒調(diào)配供試藥品,將氨磷汀分別與17種靜脈用藥物按照1∶1的比例混合,模擬臨床Y型輸液通路中的藥物配伍,觀察配伍液外觀、丁達(dá)爾效應(yīng)、濁度及pH值變化,考察藥物物理相容性。結(jié)果顯示,氨磷汀與阿昔洛韋配伍后產(chǎn)生白色針狀結(jié)晶,與Trissel等[7]結(jié)果相似,提示氨磷汀與阿昔洛韋物理不相容。為了進(jìn)一步研究氨磷汀與阿昔洛韋的物理相容性,本研究另設(shè)低濃度氨磷汀與阿昔洛韋配伍,結(jié)果表明,5.0 mg/ml氨磷汀與阿昔洛韋配伍后產(chǎn)生白色絮狀沉淀,2.5 mg/ml氨磷汀與阿昔洛韋配伍液未出現(xiàn)明顯變化;結(jié)合藥品說明書及《靜脈用藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)》[8],氨磷汀臨床使用推薦劑量為化療前500～600 mg/m2或放療前200～300 mg/m2,單次用量藥物溶解稀釋于50 ml的0.9%氯化鈉注射液中供靜脈輸注使用,而濃度為2.5 mg/ml的氨磷汀溶液遠(yuǎn)低于臨床使用濃度,因此,在臨床實(shí)踐中,建議兩種藥物聯(lián)合使用時(shí),避免通過Y型輸液通路同時(shí)輸注,序貫輸注時(shí),應(yīng)在輸注前后用相容性輸液沖洗管路。雖然本研究未觀察到氨磷汀與其他16種藥物的物理不相容,但在臨床使用過程中,因藥品生產(chǎn)廠家、批號(hào)、濃度或溶媒等不同,可能產(chǎn)生不同變化,因此,在通過Y型輸液通路聯(lián)合用藥時(shí),仍應(yīng)密切關(guān)注輸液管路中有無顏色、沉淀等變化,避免因藥物發(fā)生物理不相容而產(chǎn)生不良事件,保障患者用藥安全。