張 輝,王 利

0 引言

2020年《超高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識(shí)》指出,對(duì)超高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovasculardiseases,ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)將低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的干預(yù)目標(biāo)降低至1.4 mmol/L以下且較基線降幅超過50%[1]。美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)與美國心臟協(xié)會(huì)2013年指南指出,以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高為主的高膽固醇血癥是冠心病、缺血性卒中、外周動(dòng)脈硬化最重要的危險(xiǎn)因素[2],他汀類(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)、依折麥布(膽固醇吸收抑制劑)是目前最常聯(lián)用的調(diào)脂藥物。但在治療中,中等強(qiáng)度他汀聯(lián)合依折麥布往往不能使血脂控制達(dá)標(biāo),急需探索新的治療方法。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌Kexin9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑依洛尤單抗作為一種新型的降脂藥物,可有效強(qiáng)化降脂,為治療提供了新的思路。近年來,國內(nèi)外指南都推薦ASCVD患者經(jīng)過最大耐受劑量他汀并聯(lián)合應(yīng)用依折麥布治療后LDL-C仍不能達(dá)標(biāo)者,聯(lián)合應(yīng)用PCSK9抑制劑[1,3-4]。但在實(shí)際治療中,有患者不愿接受PCSK9抑制劑降脂治療,原因包括費(fèi)用以及對(duì)其副作用方面的疑慮。本研究對(duì)采用中等強(qiáng)度他汀聯(lián)合依折麥布調(diào)脂治療,LDL-C仍不能達(dá)標(biāo)的超高危ASCVD患者,采取2種治療策略,一種適當(dāng)增加他汀類藥物的使用劑量,另一種采用依洛尤單抗(PCSK9抑制劑)聯(lián)合中等強(qiáng)度他汀類藥物,治療3個(gè)月,觀察調(diào)脂療效和安全性,為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 所有患者選自2020年10月至2022年7月在我院門診部就診并接受治療的患者,共54例。納入標(biāo)準(zhǔn):①已明確診斷為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD),臨床ASCVD包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)、心肌梗死(Myocardial infarction,MI)病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈或其他血管重建術(shù)、缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和周圍血管病變(Peripheral artery disease,PAD)等[1];②危險(xiǎn)分層為超高危,超高危ASCVD患者定義:發(fā)生過≥2次ASCVD事件或發(fā)生過1次ASCVD事件合并≥2個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者[1];③服用中等強(qiáng)度他汀類藥物(阿托伐他汀鈣 20 mg qd或瑞舒伐他汀鈣 10 mg qd)聯(lián)合依折麥布10 mg qd降脂治療;④根據(jù)新版歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC)心血管病預(yù)防臨床實(shí)踐指南,血脂控制不達(dá)標(biāo)(LDL-C較基線水平降低<50%且LDL-C>1.4 mmol/L);⑤本研究遵守人體醫(yī)學(xué)研究倫理準(zhǔn)則和藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)治療藥物產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng);②治療期間病情發(fā)生重大變化,或?qū)χ委煼桨覆荒褪?需要調(diào)整降壓、降糖、降脂等治療方案;③合并肌病、肝腎功能不全或者肺功能障礙者。

1.2 方法 采用隨機(jī)數(shù)字法將所有入選患者隨機(jī)分為他汀加強(qiáng)組(27例)和依洛尤單抗組(27例)。首先對(duì)兩組患者進(jìn)行一致的健康教育,督促其控制飲食、改善生活方式,兩組均給予常規(guī)治療,包括硝酸酯類、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類或血管緊張素受體拮抗劑、抗血小板制劑等。他汀加強(qiáng)組:依折麥布(益適純,10 mg/片,MSD international GmbH)劑量維持不變,10 mg口服qd,他汀類藥物適當(dāng)加大劑量,服用阿托伐他汀鈣(立普妥,輝瑞制藥有限公司)20 mg口服qd的患者劑量加大至30 mg口服qd,服用瑞舒伐他汀鈣(可定,阿斯利康公司)10 mg口服qd的患者劑量加大至15 mg口服 qd。依洛尤單抗組:患者原治療方案中的依折麥布10 mg口服qd改為PCSK9抑制劑依洛尤單抗 (瑞百安,美國Amgen公司)140 mg皮下注射q2w,原服用的他汀類藥物品類、劑量均保持不變,仍為阿托伐他汀鈣20 mg 口服 qd 或瑞舒伐他汀鈣10 mg口服 qd。

1.3 觀察指標(biāo) 詳細(xì)記錄兩組患者一般資料,包括性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙史、既往病史、用藥情況。治療3個(gè)月,囑患者每月到門診部復(fù)診至少1次?；颊邚?fù)診前須禁食至少8 h于次日清晨抽血,使用邁瑞B(yǎng)S860全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇(Total cholesterol,TC)、三酰甘油(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine transaminase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase,AST),血肌酐(Serum creatinine,Scr),平時(shí)須監(jiān)測(cè)血壓、血糖等情況,并做好記錄,復(fù)診時(shí)告知醫(yī)生。詳細(xì)告知患者藥物常見的不良反應(yīng),包括肌痛、關(guān)節(jié)痛、注射部位反應(yīng)、呼吸道感染、鼻咽炎、流感樣癥狀和背痛等[5]。如血脂、血壓、血糖控制不理想、發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或因?yàn)槠渌驅(qū)χ委煼桨覆荒褪?則退出本研究,改變治療方案。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者經(jīng)過3個(gè)月治療,他汀加強(qiáng)組有3例失訪,最終納入24例患者;依洛尤單抗組2例失訪,最終納入25例患者。兩組患者性別、年齡、既往病史和用藥情況等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者主要觀察指標(biāo)比較 治療前兩組TC、LDL-C、TG、HDL-C差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組TC、LDL-C均較治療前顯著下降(P<0.05),他汀加強(qiáng)組和依洛尤單抗組的TC分別為(3.50±0.14)mmol/L和(2.49±0.24)mmol/L,依洛尤單抗組低于他汀加強(qiáng)組(P<0.05);治療后,他汀加強(qiáng)組的LDL-C為(1.92±0.19)mmol/L,依洛尤單抗組為(0.85±0.09)mmol/L,依洛尤單抗組低于他汀加強(qiáng)組(P<0.05);治療后,兩組患者的TG均較治療前降低(P<0.05),他汀加強(qiáng)組為(1.39±0.18)mmol/L,依洛尤單抗組為(1.51±0.20)mmol/L,他汀加強(qiáng)組低于依洛尤單抗組(P<0.05);治療后,他汀加強(qiáng)組的HDL-C為(1.17±0.11)mmol/L,較治療前升高(P<0.05),依洛尤單抗組的HDL-C為(1.15±0.09)mmol/L,與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療前后兩組HDL-C比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組治療前后及組間比較,ALT、AST、Scr差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者主要觀察指標(biāo)比較

2.3 不良反應(yīng) 他汀加強(qiáng)組有5例患者在治療開始1個(gè)月時(shí),有輕度轉(zhuǎn)氨酶升高,但并未超過正常值的3倍,給予護(hù)肝片治療后恢復(fù)正常,未導(dǎo)致停藥,未出現(xiàn)明顯肌痛病例;依洛尤單抗組8例出現(xiàn)皮下注射部位硬結(jié),2例出現(xiàn)輕微鼻炎癥狀,4例疲勞感增加,因癥狀輕微未用藥處理自行緩解。

3 討論

血清膽固醇是ASCVD的主要危險(xiǎn)因素,LDL-C是公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化的因果因素,降低LDL-C可顯著降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[6-8]。因此,2020年《超高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識(shí)》將 LDL-C作為降脂治療的首要干預(yù)靶點(diǎn)[1]。LDL-C 水平每降低1 mmol/L,主要心血管事件減少22%[9]。國外研究結(jié)果表明,LDL-C 水平越低,越有利于降低心血管事件[10]。降低膽固醇有3條途徑,一是依折麥布抑制膽固醇的腸道吸收,二是他汀類抑制膽固醇在肝臟及其他組織的內(nèi)源性合成,三是PCSK9抑制劑阻止肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體(Low-density lipoprotein receptor,LDLR)的降解而增加膽固醇的排泄。膽固醇穩(wěn)態(tài)取決于機(jī)體膽固醇合成、吸收和清除代謝的綜合平衡[11]。選擇作用機(jī)制不同但具有協(xié)同作用的調(diào)脂藥物,可以提高調(diào)脂效果,所以聯(lián)合用藥是通過多種作用機(jī)制降低LDL-C[12]。

基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù),最新的歐洲血脂異常管理指南仍將他汀類藥物作為調(diào)脂治療的核心首選藥物[3]。他汀類藥物除降脂作用外還具有一些臨床心血管益處,例如改善內(nèi)皮功能、減輕炎癥反應(yīng)、減少血小板聚集等,使血管粥樣硬化得到改善、斑塊得到逆轉(zhuǎn)[13]。在現(xiàn)實(shí)治療中,中等強(qiáng)度他汀即使聯(lián)合依折麥布也往往不能使LDL-C達(dá)標(biāo)。國外指南一直推薦他汀類藥物高強(qiáng)度治療極高危ASCVD患者,即阿托伐他汀40～80 mg qd或瑞舒伐他汀20～40 mg qd[14]。但中國的臨床研究證據(jù)不支持他汀類藥物強(qiáng)化治療會(huì)使心血管患者獲益,在我國人群中,使用加倍或4倍劑量的他汀類藥物,不但沒有獲益證據(jù),反而會(huì)增加不良反應(yīng),即使是極高?；颊?也不推薦使用大劑量他汀類藥物作為起始治療劑量[12]。因此,本研究在他汀加強(qiáng)組中僅適當(dāng)增加阿托伐他汀鈣或瑞舒伐他汀鈣的劑量,沒有達(dá)到強(qiáng)化治療的程度。治療3個(gè)月后,他汀加強(qiáng)組患者TC、LDL-C、TG均較治療前下降,HDL-C較治療前升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,雖然有少數(shù)患者轉(zhuǎn)氨酶一過性增高,但幅度不大,未導(dǎo)致停藥。依據(jù)本研究結(jié)果,適當(dāng)增加他汀類降脂藥物的劑量可以增強(qiáng)降脂效果,進(jìn)一步改善脂質(zhì)結(jié)構(gòu),且未導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng),但是TC、LDL-C下降幅度有限,特別是經(jīng)3個(gè)月治療后首要干預(yù)靶點(diǎn)LDL-C仍然沒有<1.4 mmol/L,且未達(dá)到較基線降幅超過50%的最新指南推薦標(biāo)準(zhǔn)。

依洛尤單抗是一種PCSK9全人源單克隆抗體,通過與PCSK9結(jié)合來抑制、阻斷PCSK9與肝細(xì)胞上低密度脂蛋白受體(LDL-R)的相互作用,抑制LDL-R的降解,增強(qiáng)LDL-R對(duì)血漿中LDL-C的攝取,從而降低血漿中LDL-C的水平。還有研究表明,PCSK9抑制劑除降脂外,還通過抑制PCSK9與血小板表面受體CD36結(jié)合、調(diào)節(jié)動(dòng)脈斑塊的炎癥反應(yīng)從而減少血栓形成[15-16]。根據(jù)國外研究,依洛尤單抗在注射后3個(gè)月達(dá)到穩(wěn)定療效,140 mg q2w劑量注射后約1周或420 mg qm劑量注射后約2周,LDL-C達(dá)到最低點(diǎn),LDL-C平均降幅約從原基線水平下降60%左右,且在依洛尤單抗失效后,PCSK9和LDL-C水平也不會(huì)反彈到基線以上的水平[17-20]。為了避免膽固醇水平過低,本研究中依洛尤單抗組用依洛尤單抗聯(lián)合中等強(qiáng)度他汀治療,沒有繼續(xù)聯(lián)用依折麥布,治療3個(gè)月后,依洛尤單抗組患者TC、LDL-C、TG下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其中LDL-C下降幅度較大,全部患者均<1.4 mmol/L,且達(dá)到較基線降幅超過50%的最新指南推薦標(biāo)準(zhǔn),未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。有研究表明,他汀類藥物和PCSK9抑制劑均能有效降低TC、LDL-C、TG,升高HDL-C[18],但PCSK9抑制劑降低TG的作用弱于對(duì)其他脂質(zhì)的降低[20],對(duì)升高HDL-C的作用也比較輕微[16],這與本研究的結(jié)果基本一致。在本研究中,依洛尤單抗組患者降低TG的療效弱于他汀加強(qiáng)組,治療前后HDL-C差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究顯示,他汀加強(qiáng)組降低TG效果更好,還可升高HDL-C水平,調(diào)節(jié)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)作用更好,且價(jià)格低廉,但首要干預(yù)靶點(diǎn)LDL-C達(dá)標(biāo)率并不高,依洛尤單抗組對(duì)LDL-C的降低作用更顯著,全部達(dá)標(biāo),對(duì)超高危ASCVD患者更值得推薦。兩組不良反應(yīng)多為輕微和一過性的,均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),體現(xiàn)了較好的安全性。目前,針對(duì)PCSK9單克隆抗體的臨床經(jīng)驗(yàn)表明,其安全且耐受性良好,沒有重大安全問題,也沒有證據(jù)表明存在嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良事件[16]。但是,低水平LDL-C帶來更多臨床獲益的同時(shí),是否存在臨床不良反應(yīng)(如腦出血、癌癥、抑郁、老年癡呆、糖尿病)仍存在爭(zhēng)議[21],需要長期關(guān)注。

本研究存在的不足:①樣本量偏小,結(jié)論可能存在局限性,需要今后大樣本、多中心研究加以驗(yàn)證。②本研究雖然對(duì)兩組患者進(jìn)行了一致的健康教育,督促其控制飲食、改善生活方式,但是效果不可控,可能對(duì)研究結(jié)果造成一定影響。