張大慶

0 前言

動脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)為主的心血管疾病是危害國人健康和生命的首要疾病[1]。近年來,我國 ASCVD 的疾病負擔呈繼續(xù)增長態(tài)勢[2]。流行病學、遺傳學和臨床研究等眾多證據(jù)充分證實,低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)是 ASCVD 的致病性危險因素,同時,其他含有載脂蛋白 B(Apolipoprotein B,ApoB)的脂蛋白,包括富含甘油三酯的脂蛋白(Triglyceride-rich lipoprotein,TRL)及其殘粒,以及脂蛋白 (a)[Lipoprotein(a),Lp(a)],在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[3]。近年,血脂領域的新藥研發(fā)不斷取得突破性進展。“健康中國行動”為國人血脂管理提出了新的要求,國家心血管病專家委員會聯(lián)合中華醫(yī)學會心血管病學分會、內分泌學分會、糖尿病學分會、檢驗醫(yī)學分會及中國卒中學會,多學科專家組成聯(lián)合專家委員會,對《中國成人血脂異常防治指南(2016 年修訂版)》進行更新,頒布了《中國血脂管理指南(2023 年)》,同時發(fā)表在《中華心血管病雜志》[4]、《中國循環(huán)雜志》[5],旨在指導臨床實踐,全面提升我國血脂管理水平,提高國人ASCVD 防治水平。本文對新版《指南》的要點進行解讀。

1 新版《指南》覆蓋更廣泛人群的全生命周期的血脂管理

既往及2016版《指南》[6]適用人群為成年人,新版《指南》增加兒童和青少年人群的血脂篩查和管理,對老年群體血脂管理亦給出針對性的建議;同時,新版《指南》也不再只關注血脂異常的防治,而是針對血脂異常的全面管理提出了指導性意見,不同ASCVD風險人群的血脂水平、各種血脂異常的綜合管理,包括生活方式指導、藥物治療策略、處理流程以及新藥研發(fā)進展等。

2 新版《指南》新增3項血脂常規(guī)檢測內容,推出4類重點血脂篩查人群,血脂檢查納入小學、初中、高中體檢的常規(guī)項目

血脂檢測是發(fā)現(xiàn)血脂異常、評估ASCVD風險和確定干預策略的基礎。相比2016版《指南》,新版《指南》在傳統(tǒng)臨床血脂檢測的常規(guī)項目總膽固醇 (TC)、甘油三酯 (TG)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)的基礎上,增加了載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、脂蛋白(a)[lp(a)]作為血脂常規(guī)檢測項目。非HDL-C 可通過計算獲得,即TC減去HDL-C,作為降脂治療的次要靶點。

血脂篩查是提高血脂異常早期檢出率和知曉率的有效方式。新版《指南》指出下列4類人群為血脂檢查的重點對象:有ASCVD病史者;存在多項ASCVD危險因素,如高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙等人群;有早發(fā)心血管疾病家族史者(男性一級直系親屬在55歲前或女性一級直系親屬在65歲前患ASCVD),或有家族性高脂血癥患者;皮膚或肌腱黃色瘤及跟腱增厚者。

另外,與2016版《指南》要求20～40歲至少5年進行血脂檢查一次相比,新版《指南》的篩查頻率有所提高。新版《指南》要求<40歲成年人每 2～5 年進行 1 次血脂檢測,≥40歲成年人每年至少應進行1次血脂檢測;ASCVD高危人群應根據(jù)個體化防治的需求進行血脂檢測;在上述人群接受的血脂檢測中,應至少包括1次脂蛋白(a)的檢測。家族性高膽固醇血癥(FH)先證者的一級和二級親屬均應進行血脂篩查,增加家族性高膽固醇血癥的早期檢出率。

新版《指南》指出,由于膳食模式轉變、身體活動減少以及不良生活方式,我國兒童青少年血脂異常發(fā)生率呈上升趨勢,檢出率高達20.3%～28.5%[7-8]。新版《指南》推薦血脂檢測應列入小學、初中和高中體檢的常規(guī)項目,說明對血脂的監(jiān)測和心血管疾病防控的關口前移。同時,新版《指南》結合血脂異常在兒童青少年的一些流行病學的證據(jù),制定出了相應的正常值標準。對于兒童青少年的血脂異常,主要還是強調生活方式的干預,加強運動和飲食的管理。飲食管理的同時也會兼顧兒童青少年生長發(fā)育和身體健康的需要,進行科學正確的指導。對于血脂異常的兒童青少年,如果有高風險因素或者懷疑具有FH的患者,應當考慮給予藥物治療。

3 動脈粥樣硬化性心血管疾病風險評估模式更適合中國人群

ASCVD總體風險評估是血脂干預決策的基礎。新版《指南》繼續(xù)推薦采用以中國人群長期隊列研究所建立的中國成人動脈粥樣硬化性心血管疾病總體發(fā)病風險評估流程圖(見圖1)進行風險評估[4]。與舊版不同的是,新版《指南》將總體人群依據(jù)是否具有ASCVD 區(qū)分為一級和二級預防人群,在二級預防人群中給出了超高危人群的劃分標準;在一級預防人群的高危人群中增加了慢性腎臟疾病(CKD)3～4期[9]。對<55歲且ASCVD 10 年風險為中危者進一步進行余生風險評估,針對余生風險不屬于高危的個體,考慮結合“風險增強因素”決定干預措施。將靶器官損害、血清生物標志物及肥胖或腹部肥胖、早發(fā)心血管疾病家族史等因素列為風險增強因素?；颊吆喜⒂卸鄠€風險增強因素時更傾向按高危處理。

圖1 中國成人 ASCVD 總體發(fā)病風險評估流程圖注:ASCVD:動脈粥樣硬化性心血管疾病;ACS:急性冠脈綜合征;LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇;CABG:冠狀動脈旁路移植術;PCI:經(jīng)皮冠狀動脈介入治療;TC:總膽固醇;CKD:慢性腎臟病;HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇;BMI:體重指數(shù)。1 mmHg=0.133 kPa。危險因素的水平均為干預前水平。*危險因素包括吸煙、低 HDL-C、年齡≥45/55 歲(男性/女性)。<40 歲的糖尿病患者危險分層參見特殊人群糖尿病部分

4 血脂異常病因分類

新版《指南》指出,血脂異常以原發(fā)性為主,主要包括高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥,是由于單一基因或多個基因突變所致,具有家族聚集性,有明顯的遺傳傾向,特別是單一基因突變者,故臨床上又稱為遺傳性或家族性高脂血癥。新版《指南》針對繼發(fā)性(獲得性)血脂異常的病因進行總結,包括生活習慣:攝取富含飽和脂肪酸和膽固醇的飲食可引起膽固醇水平升高,酒精過量可導致高 TG 血癥;引起血脂異常的疾病:肥胖、糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥、腎功能衰竭、肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥、急性卟啉病、多囊卵巢綜合征等。藥物可引起繼發(fā)性血脂異常:糖皮質激素、雌激素、維甲酸、環(huán)孢素、抗抑郁藥物、血管內皮生長因子抑制劑、芳香化酶抑制劑等。

5 新版《指南》針對血脂干預靶點及管理進行推薦

LDL-C仍然是ASCVD風險干預首要靶點(IA),非HDL-C(IB)和apoB(IIa C)是糖尿病、代謝綜合征、高TG 及極低LDL-C 患者的ASCVD風險干預靶點;另外,高TG作為他汀類藥物治療后高危ASCVD患者的管理指標;Lp(a)作為高危ASCVD患者的管理指標。

針對不同ASCVD風險分層人群,新版《指南》結合最新的降脂領域的循證證據(jù),結合人群特點及降脂的成本效益,基于ASCVD不同風險給出了不同的LDL-C目標水平:低危人群<3.4 mmol/L;中、高危人群<2.6 mmol/L;極高危<1.8 mmol/L,且較基線降低幅度>50%;超高危人群<1.4 mmol/L,且較基線降低幅度>50%;非HDL-C的目標水平=LDL-C水平+0.8 mmol/L。

6 新版《指南》降脂達標策略:以中等強度他汀類藥物為基礎,聯(lián)合降脂、長期達標

新版《指南》降脂達標策略包括生活方式和藥物治療的策略,并強調長期達標、降脂藥物聯(lián)合的重要性[10]。新版《指南》降脂治療中首先推薦健康生活方式,包括合理膳食、適度增加身體活動、控制體重、戒煙和限制飲酒等,針對不同類型的血脂異常進行了針對性的生活方式推薦(見表1)。由于受多種混雜因素影響,膳食膽固醇與心血管事件之間的關系,目前尚存在一定爭議。新版《指南》推薦,在中國心臟健康膳食模式基礎上,對 ASCVD 中高危人群和高膽固醇血癥患者應特別強調減少膳食膽固醇的攝入,每天膳食膽固醇攝入量應在 300 mg 以下[11]。

表1 生活方式對血脂的影響

他汀類藥物在ASCVD各類人群中的應用均取得堅實的循證證據(jù)[12],目前仍是降膽固醇治療的基礎。然而,由于他汀類藥物劑量增倍,LDL-C 降低效果只增加 6%,以及國人對他汀類藥物的耐受性較低,具有更高的風險,如肝功能損害、肌病及新發(fā)糖尿病等潛在副作用,結合國人急性冠脈綜合征強化降脂研究(China Intensive Lipid Lowering with Statins in Acute Coronary Syndrome,CHILLAS)提示他汀類藥物增加劑量并未帶來額外的心血管獲益[13]。并且,基于最近亞洲人群研究證據(jù),與使用高強度他汀類藥物比較,中等強度他汀類藥物聯(lián)合依折麥布在ASCVD 患者中可實現(xiàn)更高的 LDL-C 達標率,并具有更好的耐受性,且 ASCVD 事件有降低趨勢[14]。新版《指南》明確推薦降脂藥物使用策略為以常規(guī)劑量或中等強度他汀類藥物為基礎聯(lián)合非他汀類藥物。同時,新版《指南》針對超高?；颊?針對LDL-C基線較高或LDL-C≥ 4.9 mmol/L以及服用他汀類藥物患者但LDL-C ≥ 2.6 mmol/L患者,預計他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑不能使 LDL-C達標時,可考慮直接采用他汀類藥物聯(lián)合前蛋白轉化酶枯草溶菌素 9(PCSK9) 抑制劑,以保證患者 LDL-C 早期快速達標。

考慮到大量流行病學研究支持TG升高與ASCVD風險增加相關,新版《指南》針對高TG的管理策略進行了明確的推薦:強調運動、控制飲食和限制飲酒是基礎;TG水平>5.6 mmol/L,可直接選擇降低 TG 的藥物,主要包括貝特類藥物[15]及高純度 ω-3 多不飽和脂肪酸、煙酸類藥物[16],以降低胰腺炎風險。新版《指南》依據(jù)降低ASCVD風險的循證證據(jù)給出了不同的推薦級別,ASVCD患者及高危人群接受中等劑量他汀類藥物治療后如TG>2.3 mmol/L,應考慮大劑量二十碳五烯酸乙酯(2g/次,2次/d)治療以降低ASCVD風險[17]的推薦級別為IIa,而ω-3 多不飽和脂肪酸和非諾貝特、苯扎貝特的推薦級別為IIb。

針對血脂達標,新版《指南》強調長期達標的重要性,為此進行降脂療效的監(jiān)測具有重要價值,新版《指南》對此進行了明確的推薦:對采取飲食控制等非藥物治療者,開始的 3～6 個月應復查血脂水平,如血脂控制達到建議目標值,則繼續(xù)非藥物治療,但仍需每 6 個月至1年復查1次,長期達標者可每年復查1次。首次服用降脂藥物者,應在用藥 4～6 周內復查血脂、肝酶和肌酸激酶。如血脂參數(shù)能達到目標值,且無藥物不良反應,逐步改為每 3～6 個月復查 1 次。如治療 1～3 個月后,血脂仍未達到目標值,需及時調整降脂藥物劑量或種類或聯(lián)合應用不同作用機制的降脂藥物。每次調整降脂藥物種類或劑量時,都應在治療 4～6 周內復查。

新版《指南》強調降脂藥物聯(lián)合應用在血脂管理中的重要價值。致動脈粥樣硬化脂蛋白的多樣性以及各脂蛋白代謝的復雜性決定了針對不同靶點的降脂藥物聯(lián)合應用的合理性。目前針對降脂藥物的聯(lián)合使用已在系列臨床研究中得到證實,包括他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑[18]、PCSK9抑制劑[19]以及多不飽和脂肪酸[17]等。新版指南針對不同作用機制的降脂藥物聯(lián)合應用,在聯(lián)合方案、降脂療效以及心血管終點事件和安全性方面均給出了詳細推薦(見表2)。

表2 降脂藥物的聯(lián)合應用推薦建議

7 特定人群的血脂管理

新版《指南》考慮到特定人群的血脂代謝狀態(tài)及對藥物治療的反應具有一定的特殊性,針對臨床上合并高血壓、糖尿病、CKD、腦卒中等臨床情況,以及妊娠狀態(tài)、兒童和高齡老年人制定了個體化的血脂管理策略。

7.1 糖尿病人群血脂管理 糖尿病是 ASCVD 的重要獨立危險因素,糖尿病患者的血脂異常特點為 TG 升高,HDL-C 降低,LDL-C正常或輕度升高。糖尿病患者推薦采用 LDL-C 和非 HDL-C 同時作為降脂目標,其中糖尿病合并ASCVD患者的LDL-C和非 HDL-C 水平應控制在1.4 mmol/L以下。

7.2 高齡患者(75歲以上)血脂管理 考慮到75歲以上老年人?；加卸喾N慢性疾病,需服用多種藥物,且有不同程度的肝腎功能減退,要注意藥物間的相互作用和不良反應,降脂藥物劑量的選擇需要個體化,起始劑量不宜太大,應根據(jù)治療效果調整降脂藥物劑量并監(jiān)測肝腎功能和肌酶;考慮到尚無在高齡老年患者進行他汀類藥物治療靶目標的臨床隨機對照研究,對高齡老年人他汀類藥物治療的靶目標不作特別推薦。

7.3 卒中患者的血脂管理 對于動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)合并明確冠狀動脈疾病(CAD)或外周血管疾病(PAD)患者,建議LDL-C水平<1.4 mmol/L;非HDL-C水平<2.2 mmol/L;對于單純動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中或TIA 患者,建議LDL-C水平<1.8 mmol/L;非HDL-C水平<2.6 mmol/L;對于動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中或TIA,推薦他汀類藥物作為首選治療。

7.4 CKD患者的血脂管理 合并CKD的心血管疾病(CVD)患者死亡風險顯著增高,CKD 3～4 期患者直接歸于ASCVD高危人群,亦是ASCVD超高危人群的重要風險因素。CKD患者的血脂特點:TG水平升高、HDL-C水平降低及sdLDL顆粒和Lp(a)水平明顯升高。貝特類藥物可升高肌酐水平,中重度 CKD 患者與他汀類藥物聯(lián)用時,可能增加肌病風險。推薦他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑針對CKD 3～5期非透析和透析依賴的ASCVD患者的血脂管理;但非ASCVD的透析依賴CKD患者不建議使用他汀類藥物。

8 新型降脂藥物受到關注

近年結合分子生物學技術的迅猛發(fā)展,針對不同脂蛋白代謝的新型降脂藥物的研發(fā)進入了新的時代,包括針對血管生成素樣蛋白3[20]、載脂蛋白 C3[21 ]、apo(a)[22]以及PCSK9的小干擾RNA[23]或寡義反核苷酸類靶向干預的藥物不斷問世,針對家族性乳糜血癥、高TG血癥、高膽固醇血癥以及Lp(a)的管理、防控ASCVD風險的臨床研究正在進行中,為未來致動脈粥樣硬化脂蛋白的全面管理提供新的方法。