武海明,谷志海,閆露露,劉艷茹,盧瑞云

1.石家莊市西部醫(yī)療中心,河北 石家莊 050300; 2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院,河北 石家莊 050031

漿細(xì)胞性乳腺炎是一類以漿細(xì)胞浸潤為發(fā)病特征的非細(xì)菌性乳腺炎癥,也稱非哺乳期乳腺炎,常見于20～45周歲的非哺乳期婦女或絕經(jīng)期婦女?；颊甙l(fā)病時主要表現(xiàn)為乳頭溢液以及非周期性的乳房疼痛癥狀,同時可伴有乳暈?zāi)[塊、乳房膿腫等,部分嚴(yán)重者則可表現(xiàn)為水腫以及患側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大,病程長,易復(fù)發(fā),隨著病程的延長反復(fù)可導(dǎo)致乳房嚴(yán)重變形,不利于患者身心健康[1-4]。臨床上針對本病的西醫(yī)療法是基于本病作為自身免疫性疾病采取的免疫抑制劑類藥物結(jié)合手術(shù)治療,但手術(shù)療法不能避免造成開放性傷口,同時免疫制劑類藥物的服用可能存在不良反應(yīng)等問題[5],因此臨床上通過結(jié)合更為溫和、安全的中醫(yī)療法作為治療方案,收到了較好的成效,且被認(rèn)為對于漿細(xì)胞性乳腺炎的病情恢復(fù)具有多靶點的療效。溫陽活血湯是石家莊市西部醫(yī)療中心根據(jù)漿細(xì)胞性乳腺炎多年臨床治療經(jīng)驗所擬藥方,對于痰熱瘀結(jié)型患者療效較好,故本次研究探討了溫陽活血法對漿細(xì)胞性乳腺炎疼痛介質(zhì)、泌乳素及血清炎性因子的影響,現(xiàn)將結(jié)果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將120例于石家莊市西部醫(yī)療中心就診的漿細(xì)胞性乳腺炎患者作為本次前瞻性研究的研究對象,病例收集時間為2020年1月至2021年6月,所有納入的病例均根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。將120例患者分為對照組和試驗組,每組均為60例,分組方法采用隨機(jī)數(shù)字表法。其中對照組年齡25～45(35.78±10.25)歲;病程2～4(3.46±1.15)年;病變類型:實質(zhì)團(tuán)塊型45例,膿腫形成型7例,導(dǎo)管擴(kuò)張型8例;病變分期:溢液期14例,腫塊期29例,膿腫期14例,瘺管期3例。試驗組年齡25～45(35.53±10.48)歲;病程2～4(3.60±1.21)年;病變類型:實質(zhì)團(tuán)塊型42例,膿腫形成型9例,導(dǎo)管擴(kuò)張型9例;病變分期:溢液期15例,腫塊期31例,膿腫期12例,瘺管期2例。采用SPSS 23.0軟件對兩組患者一般資料進(jìn)行分析,結(jié)果顯示兩組一般資料比較無明顯差異(P>0.05),具有可比性。本次前瞻性研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查,倫理審批號:002100688.

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 漿細(xì)胞性乳腺炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《現(xiàn)代外科學(xué)》[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)臨床癥狀:間歇性、多發(fā)性的單純?nèi)轭^溢液癥狀,可持續(xù)較長時間;出現(xiàn)乳房腫塊,多位于乳暈區(qū),病變?nèi)榉坑忻黠@疼痛癥狀,腫塊質(zhì)地堅硬,邊界不明顯,局部有紅腫熱痛現(xiàn)象,部分患者乳房部位皮膚可有水腫和橘皮樣改變,或患側(cè)腋下淋巴腫大;乳頭可溢出粉渣樣物或脂質(zhì)樣物,部分可溢液溢血;膿液排除后腫塊可變小與皮膚粘連,質(zhì)地較硬。(2)輔助檢查:乳腺X線鉬靶檢查顯示乳暈區(qū)密度增高影,夾雜條索狀和管狀的致密影,少見鈣化,或有乳暈后方的結(jié)節(jié)或腫塊影;乳腺彩超檢查可鑒別單純導(dǎo)管擴(kuò)張型、實性團(tuán)塊型或混合型不同類別;乳頭溢液涂片檢查可見漿細(xì)胞、白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞,組織病理學(xué)檢查可見漿細(xì)胞。

1.2.2 漿細(xì)胞性乳腺炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中醫(yī)外科臨床診療指南》[7]粉刺性乳癰痰熱瘀結(jié)證辨證要點:腫塊經(jīng)久不消,局部皮色瘀黯,質(zhì)地中或偏硬,伴有疼痛或觸痛,舌質(zhì)暗紅或有瘀斑,苔薄或膩,脈滑。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合漿細(xì)胞性乳腺炎西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證類型的患者;(2)年齡20～45周歲的非妊娠期或哺乳期的女性患者;(3)近期內(nèi)無免疫抑制劑類藥物用藥史的患者;(4)有良好的治療依從性并簽署知情同意書的患者。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(1)非漿細(xì)胞性乳腺炎引起的乳房疼痛、腫塊患者,例如乳腺增生、乳房外傷、乳腺纖維瘤等;(2)X線等超聲檢查顯示可能有乳腺癌、纖維腺瘤風(fēng)險的患者;(3)合并心腦血管疾病、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病等可能影響本病研究結(jié)果的患者;(4)對中藥治療有明確過敏史的患者。

1.5 治療方法兩組患者入院后均行糖皮質(zhì)激素類藥物聯(lián)合手術(shù)區(qū)段切除治療。給予患者靜脈滴注地塞米松磷酸鈉注射液(華北制藥秦皇島有限公司,國藥準(zhǔn)字H13020090,1 mL5 mg),每天 10 mg,連續(xù)治療3 d后降低劑量至每天5 mg,繼續(xù)治療3 d。隨后對患者行乳腺病灶區(qū)段切除術(shù),根據(jù)患者病灶位置做放射性手術(shù)切口并探查切除炎性病變區(qū)域,若病變區(qū)域累及乳暈及周圍乳腺組織則應(yīng)切開乳頭部位,探查是否存在瘺管或竇道病變,若存在則相應(yīng)切除瘺管及壞死組織。手術(shù)結(jié)束后給予患者口服醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H33021207),每天5 mg,連續(xù)服用 14 d。

試驗組在糖皮質(zhì)激素類藥物聯(lián)合手術(shù)區(qū)段切除治療的基礎(chǔ)上,于手術(shù)結(jié)束后服用溫陽活血湯,組方為熟地黃25 g,麻黃15 g,白芥子12 g,鹿角片15 g,肉桂12 g,當(dāng)歸15 g,赤芍15 g,炮姜9 g,川芎15 g,夏枯草15 g,路路通12 g,桃仁15 g,紅花15 g。我院中藥房統(tǒng)一對以上中藥進(jìn)行煎制并裝袋,每日1劑,每劑250 mL,早晚分次餐后溫服,連續(xù)服用 14 d。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]粉刺性乳癰療效標(biāo)準(zhǔn)制定。治愈:腫塊消失,痿管愈合。好轉(zhuǎn):紅熱疼痛消失,腫塊縮小,乳瘺近愈。未愈:腫塊不消,瘺管不愈。

有效率=(治愈+好轉(zhuǎn))/n×100%

1.7 觀察指標(biāo)對比對照組和試驗組治療前后各項臨床癥狀積分,包括腫塊直徑、患處膚色、疼痛程度以及是否有乳頭溢液、同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大、體溫升高等癥狀。腫塊直徑根據(jù)無、輕、中、重4個嚴(yán)重程度分級分別記0分、2分、4分、6分,2分為<2 cm×2 cm,4分2 cm×2 cm～5 cm×5 cm,6分為>5 cm×5 cm;患處膚色根據(jù)無、輕、中、重4個嚴(yán)重程度分級分別記0分、2分、4分、6分,2分為淡紅色,4分為暗紅色,6分為暗紫色;疼痛程度根據(jù)無、輕、中、重4個嚴(yán)重程度分級分別記0分、2分、4分、6分,2分為自覺輕微疼痛,有輕微觸摸可耐受疼痛,4分為自覺疼痛,稍用力觸摸可感疼痛,6分為疼痛明顯,痛感持續(xù),輕微觸摸即疼痛難忍,且呈放射性疼痛,影響日常生活;是否有乳頭溢液、同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大、體溫升高等,根據(jù)是否出現(xiàn)癥狀分別記0分、2分。抽取對照組和試驗組治療前后清晨800—1000空腹8 h以上的肘靜脈血并行血清分離,低溫保存送檢。采用熒光分光光度法測定血清P物質(zhì)(substance P,SP)和多巴胺(dopamine,DA)含量。采用化學(xué)免疫發(fā)光法測定血清泌乳素(prolactin,PRL)水平,其中化學(xué)免疫發(fā)光分析儀購自武漢凱典瑞醫(yī)療科技有限公司,試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司,SP試劑盒貨號ml057693,DA試劑盒貨號ml077133。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6 和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)含量,試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司,IL-1β試劑盒貨號ml064295,IL-6試劑盒貨號ml058097,TNF-α試劑盒貨號ml077385。對所有患者進(jìn)行為期1年的隨訪,包含電話和到院復(fù)查等方式,記錄3個月、6個月、12個月內(nèi)的復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥狀積分比較治療前兩組腫塊直徑、患處膚色、疼痛程度、乳頭溢液、同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大、體溫升高等臨床癥狀積分無明顯差異(P>0.05),治療后試驗組腫塊直徑、患處膚色、疼痛程度、乳頭溢液、同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大、體溫升高等臨床癥狀積分相較于對照組顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀積分比較 分)

2.2 兩組患者臨床療效比較試驗組有效率95.00%優(yōu)于對照組81.67%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 例

2.3 兩組患者治療前后血清指標(biāo)水平比較治療前兩組血清SP、DA、PRL、IL-1β、IL-6、TNF-α含量無明顯差異(P>0.05),治療后試驗組血清SP、PRL、IL-1β、IL-6、TNF-α含量相較于對照組顯著降低(P<0.05),試驗組血清DA含量相較于對照組顯著升高(P<0.05)。見表3、表4。

表3 兩組患者治療前后血清疼痛介質(zhì)、泌乳素水平比較

表4 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.4 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較對照組和試驗組3個月、6個月、12個月內(nèi)復(fù)發(fā)情況無明顯差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較

3 討論

漿細(xì)胞性乳腺炎屬中醫(yī)學(xué)“粉刺性乳癰”范疇,由于本病發(fā)生于非哺乳期和非妊娠期的婦女,陽虛是本病發(fā)病之本,中醫(yī)認(rèn)為,患者受風(fēng)寒濕邪侵襲后,素體陽氣虧虛導(dǎo)致氣血不和,營血不從,氣滯血瘀,凝結(jié)成痰,郁久化熱,結(jié)于乳腺,故應(yīng)以溫陽散寒、活血祛瘀之法進(jìn)行治療[9]。溫陽活血方是石家莊市西部醫(yī)療中心根據(jù)漿細(xì)胞性乳腺炎的多年臨床診治經(jīng)驗所擬的藥方,組方包含熟地黃、麻黃、白芥子、鹿角片、肉桂、當(dāng)歸、赤芍、炮姜、川芎、夏枯草、路路通、桃仁、紅花。方中麻黃、肉桂為君,其中肉桂性大熱,有補火助陽、散寒止痛、溫通經(jīng)脈之效,麻黃發(fā)汗解表,與肉桂相須,共奏溫通經(jīng)脈、散寒止痛之功。臣藥為當(dāng)歸、川芎、路路通,當(dāng)歸性辛、溫,活血而又動性,功在補血活血、調(diào)經(jīng)止痛;川芎辛散溫通,補血活血,在《本草匯言》中有“上行頭目、下調(diào)經(jīng)血,中開郁結(jié),能達(dá)血海調(diào)經(jīng)要藥”的評價;路路通在《嶺南采藥錄》中記載有“治風(fēng)濕流注疼痛,及癰疽腫毒”的功效,功主通經(jīng)活絡(luò),三藥合用,共助君藥活血化瘀、散結(jié)通絡(luò)之功。佐之鹿角片滋補益腎,補虛活血,白芥子溫中散寒,夏枯草散結(jié)消腫,熟地黃益精填髓、補腎養(yǎng)陰,桃仁、紅花活血祛瘀。炮姜為使藥,對于陽虛失血有功,《本草分經(jīng)》言其“能回脈絕無陽,又引血藥入肝而生血退熱”,具有溫陽散寒、溫經(jīng)止血之功。全方重用溫通消散、補益助陽之藥,結(jié)合活血祛瘀之品,共奏溫陽化瘀、活血通絡(luò)、消腫散結(jié)之效?，F(xiàn)代藥理研究表明,劉盛旺等[10]研究報道夏枯草中富含的正己烷組分對于抑制內(nèi)毒素刺激產(chǎn)生NO和PGE2具有較好的功效,同時抑制TNF-α以及COX-2等基因的表達(dá),可能通過抑制NF-κB信號通路的激活發(fā)揮抗炎活性從而發(fā)揮治療乳腺炎的功效。張帥等[11]研究表明,白芥子、炮姜的中藥配伍對于漿細(xì)胞性乳腺炎的溫化及活血療效最佳。

本次研究結(jié)果表明,治療后試驗組腫塊直徑、患處膚色、疼痛程度、乳頭溢液、同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大、體溫升高等臨床癥狀積分相較于對照組顯著降低(P<0.05),試驗組有效率95.00%優(yōu)于對照組81.67%(P<0.05),說明溫陽活血法對漿細(xì)胞性乳腺炎患者療效較好,有助于改善患者各項臨床癥狀。治療后試驗組血清SP含量相較于對照組顯著降低(P<0.05),說明溫陽活血法有助于降低疼痛介質(zhì)的表達(dá),改善患者乳房疼痛等癥狀。一項關(guān)于服用抗精神病藥物相關(guān)的漿細(xì)胞性乳腺炎調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),多巴胺受體拮抗劑類藥物在治療抑郁癥的同時可能導(dǎo)致泌乳素分泌水平升高,進(jìn)一步導(dǎo)致乳腺導(dǎo)管過度分泌,引起漿細(xì)胞性乳腺炎[12]。由此可推測多巴胺的分泌水平可能對泌乳素的分泌具有抑制作用[13]。而PRL作為一類蛋白質(zhì)激素,由腦垂體分泌,受神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控,通常在哺乳期婦女中分泌較多以促進(jìn)泌乳或乳腺發(fā)育,但非哺乳期婦女泌乳素分泌量過高則提示存在病理性損傷,通常與周圍神經(jīng)損傷、垂體功能障礙等有關(guān)[14]。本次研究結(jié)果顯示,試驗組治療后血清PRL表達(dá)低于對照組(P<0.05),DA含量高于對照組(P<0.05),說明溫陽活血法有助于通過增加多巴胺的分泌降低泌乳素含量,從而發(fā)揮療效。

炎癥反應(yīng)是漿細(xì)胞性乳腺炎發(fā)病過程中重要的病理因素,IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子的過度分泌打破了炎性平衡狀態(tài),其中IL-1β由巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞分泌,可促進(jìn)炎癥細(xì)胞活化聚集并誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子從而上調(diào)炎癥反應(yīng);IL-6是由活化的單核巨噬細(xì)胞以及B細(xì)胞、T細(xì)胞等分泌產(chǎn)生,通過與IL-6受體結(jié)合促進(jìn)B淋巴細(xì)胞成熟并活化T淋巴細(xì)胞,驅(qū)使進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)反應(yīng),同時IL-6具有催化和放大炎癥反應(yīng)的作用;TNF-α可通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合并激活單核巨噬細(xì)胞作用的一類炎癥細(xì)胞因子,提高巨噬細(xì)胞的抗原遞呈能力和吞噬能力,同時誘導(dǎo)細(xì)胞分泌更多的IL-1和TNF-α等細(xì)胞因子,從而加重炎癥級聯(lián)反應(yīng)[15-17]。治療后試驗組血清IL-1β、IL-6、TNF-α 含量相較于對照組顯著降低(P<0.05),說明溫陽活血法對于漿細(xì)胞性乳腺炎患者緩解炎癥反應(yīng)的療效更好。

綜上所述,溫陽活血法對漿細(xì)胞性乳腺炎患者療效較好,有助于緩解患者疼痛水平,通過增加多巴胺的分泌降低泌乳素含量,并減少血清炎性因子的分泌,緩解機(jī)體炎癥。