周宇軒,方盛泉,2,周悅,2,齊梅,2,張夢(mèng)圓,2,李富龍,2,鄧玉海,2,王軼,2,秦藝文,2,王宏偉,2

1.上海中醫(yī)藥大學(xué),上海 201203; 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437

我國(guó)是全球胃癌發(fā)病率最高的國(guó)家,2019年國(guó)內(nèi)胃癌粗發(fā)病率為43.1/10萬(wàn),居國(guó)內(nèi)消化道惡性腫瘤發(fā)病率第1位[1],居國(guó)內(nèi)惡性腫瘤發(fā)病率第2位[2];粗死亡率為29.6/10萬(wàn)[1],居國(guó)內(nèi)第3位[2]?；颊呤状未_診為胃癌時(shí),約30%患者已發(fā)展至晚期[3]。阿帕替尼為新型小分子靶向藥物,現(xiàn)用于胃癌接受規(guī)范二線治療失敗者的三線及以上治療,臨床效果良好,但據(jù)既往報(bào)道,其不良反應(yīng)發(fā)生率可達(dá)86.6%[4],嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,甚則導(dǎo)致減量、中止用藥。

胃癌之發(fā)病,本于脾虛,成于毒結(jié);抗腫瘤治療常易克伐脾土[5-6]。中醫(yī)治療胃癌宜以顧護(hù)胃氣為本[7-8],健脾解毒共施。藿蘇養(yǎng)胃口服液具有健脾安中、解毒散結(jié)的作用[9]。前期臨床研究提示,本藥對(duì)胃癌前病變有積極影響[10-11],減輕胃癌化療期間的不良反應(yīng)、提高臨床療效[12]。本研究采用藿蘇養(yǎng)胃口服液聯(lián)合阿帕替尼治療進(jìn)展期胃癌,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可有效降低阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng),提高生活質(zhì)量,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考《胃癌診療規(guī)范(2018年版)》[13]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),標(biāo)本經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為胃癌;胃癌分期參考文獻(xiàn)[14]。

中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn):參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥:食少納呆,體倦乏力,食后或午后腹脹,大便異常(溏、爛、先硬后溏、時(shí)溏時(shí)硬);次癥:神疲懶言,口淡不渴,腹痛綿綿,惡心嘔吐,脘腹痞悶,腸鳴,面色萎黃,浮腫,排便無(wú)力;舌質(zhì)淡,舌體胖或有齒印,苔薄白,脈細(xì)弱。具有兩項(xiàng)主癥或1項(xiàng)主癥和1項(xiàng)次癥,符合舌脈癥狀即可辨證為脾氣虛證。

1.2 病例納入、排除及脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合上述疾病診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床分期為Ⅲc—Ⅳ期,胃外至少有1個(gè)實(shí)性或可測(cè)量的病灶;(2)18歲≤年齡≤85歲;(3)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分(ECOG)為0～2分;(4)總生存期預(yù)計(jì)≥3個(gè)月;(5)既往接受二線及以上治療失敗者;(6)患者或患者授權(quán)親屬入組前簽署知情同意書(shū);(7)符合上述納入標(biāo)準(zhǔn),且中醫(yī)辨證符合脾氣虛證。

1.2.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(1)入組前4周內(nèi),接受過(guò)抗腫瘤藥物或放射治療者;(2)入組前4周內(nèi),曾服用具有健脾抑瘤作用相關(guān)的中藥制劑者;(3)既往曾經(jīng)歷抗腫瘤治療,現(xiàn)仍存在Ⅰ度以上不良反應(yīng)(Adverse Reactions,ARs)未恢復(fù)者;(4)人表皮生長(zhǎng)因子受體-2陽(yáng)性患者;(5)5年內(nèi)有其他腫瘤病史;(6)處于妊娠期、哺乳期的患者;(7)合并臟器功能衰竭,或合并其他嚴(yán)重疾病者;(8)合并神經(jīng)或精神病史;(9)有阿帕替尼服用禁忌證者;(10)具有心血管疾病病史且受試前1個(gè)月間基線收縮壓>140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者,具有慢性腎功能不全病史且腎小球?yàn)V過(guò)率<90 mL·min-1者;(11)受試前有體表難愈創(chuàng)面者。

1.2.3 病例脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)(1)服藥缺失5 d以上者;(2)自主退出試驗(yàn)者、失訪者;(3)因任何原因?qū)е略囼?yàn)資料嚴(yán)重缺失,影響療效判定者;(4)發(fā)生Ⅳ級(jí)以上ARs者,或受試者由于不耐受ARs而要求終止者;(5)出現(xiàn)嚴(yán)重病情變化,經(jīng)研判不宜繼續(xù)治療者;(6)撤回知情同意者。

1.3 一般資料共納入2019年8月至2022年3月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、上海第九人民醫(yī)院收治的符合標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展期胃癌患者64例,按照隨機(jī)數(shù)字表法平均分為試驗(yàn)組與對(duì)照組。試驗(yàn)組、對(duì)照組各失訪2例,最終完成試驗(yàn)者60例。試驗(yàn)組男18例,女12例;年齡69.00(62.75,72.25)歲;Ⅲ期1例,Ⅳ期29例。對(duì)照組男24例,女6例;年齡64.50(57.00,72.25)歲;Ⅲ期6例,Ⅳ期24例。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào):2019-022-01)。

1.4 治療方法參考化療療程設(shè)計(jì)方案,設(shè)定以21 d作為1個(gè)療程,共觀察兩個(gè)療程(共42 d)。

1.4.1 對(duì)照組給予甲磺酸阿帕替尼,商品名:艾坦,生產(chǎn)廠家:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份公司,國(guó)藥準(zhǔn)字 H20140103,規(guī)格:每片0.25 g,每次兩片,每天1次,口服。

1.4.2 試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予藿蘇養(yǎng)胃口服液,生產(chǎn)廠家:上海寶龍藥業(yè)有限公司,批號(hào):1805001-12001;規(guī)格:每支30 mL,每盒10支。每次1支,每天兩次,口服。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 不良反應(yīng)發(fā)生率療程結(jié)束后,根據(jù)抗癌藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(4.0版)[15],記錄試驗(yàn)期間所發(fā)生的ARs,計(jì)算發(fā)生率。

1.5.2 不良反應(yīng)分級(jí)參考抗癌藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(4.0版)[15]記錄、評(píng)定,計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生級(jí)別率和基礎(chǔ)疾病加重率。

1.5.3 Karnofsky評(píng)分Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)按照0～100分評(píng)分,得分越高表示健康狀況越好。

1.5.4 中醫(yī)證候積分參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》的中醫(yī)證候分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn),采用計(jì)分法評(píng)定患者的中醫(yī)證候,根據(jù)無(wú)、輕、中、重分別計(jì)分為0分、1分、2分、3分,進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5.5 生存質(zhì)量采用EORTC QOL-C30(V3.0中文版)量表[16],分別評(píng)價(jià)患者治療前后生存質(zhì)量。該量表涵蓋軀體、角色、認(rèn)知、情緒和社會(huì)功能共5個(gè)功能領(lǐng)域,疲勞、疼痛、惡心嘔吐3個(gè)癥狀領(lǐng)域,1個(gè)總體健康狀況/生命質(zhì)量領(lǐng)域和6個(gè)單一領(lǐng)域條目。記錄得分后,計(jì)算得分粗分(raw score,RS)=(Q1+Q2+…+Qn)/n,納入得分全距R,進(jìn)行線性轉(zhuǎn)化,獲得標(biāo)準(zhǔn)化得分(stanfard score,SS):功能領(lǐng)域SS=[1-(RS-1)/R]×100;癥狀領(lǐng)域和總體健康領(lǐng)域:SS=(RS-1)/R×100。最后進(jìn)行各領(lǐng)域內(nèi)的得分評(píng)價(jià)分析。功能領(lǐng)域、癥狀領(lǐng)域得分越高,提示生存質(zhì)量越差;總體健康狀態(tài)領(lǐng)域得分越高,提示生存質(zhì)量越好。

1.5.6 客觀療效評(píng)價(jià)根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[17],分別記錄治療前后實(shí)體腫瘤組織最大截面的長(zhǎng)、短徑,評(píng)價(jià)客觀療效。(1)客觀緩解率(objective response rate,ORR):指腫瘤縮小達(dá)到完全緩解(completely response,CR)和部分緩解(partial response,PR)級(jí)別的病例數(shù)量總和占病例總數(shù)的百分比。(2)疾病控制率(disease control rate,DCR):指腫瘤縮小達(dá)到CR、PR、穩(wěn)定(stable disease,SD)的病例數(shù)量總和占病例總數(shù)的百分比。

本研究所采用的分析數(shù)據(jù)集為全分析集,以安全性分析集作為本研究安全性分析的主要人群;以意向性分析作為本研究療效分析的主要人群,符合方案集為本研究療效分析的次要人群。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率、發(fā)生級(jí)別和基礎(chǔ)疾病加重率比較試驗(yàn)組ARs發(fā)生率為66.67%,對(duì)照組ARs發(fā)生率為90.00%,試驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.05);試驗(yàn)組最高級(jí)別ARs發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.01);Ⅲ、Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.33%、13.33%(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組患者ARs總發(fā)生率和最高發(fā)生級(jí)別ARs發(fā)生率比較 (%)

主要ARs為:高血壓、蛋白尿、手足綜合征、疲勞。試驗(yàn)組高血壓、蛋白尿、手足綜合征的發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05),疲勞的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表2。

在原有基礎(chǔ)疾病患者中,治療后基礎(chǔ)疾病加重者共4例,試驗(yàn)組、對(duì)照組各2例(發(fā)生1級(jí)高血壓者,試驗(yàn)組2例、對(duì)照組2例,其中對(duì)照組1例患者并發(fā)1級(jí)腎功能不全)。比較治療期間因ARs所致的減量率、停藥率,試驗(yàn)組分別為3.33%、0.00%,對(duì)照組分別為10.00%、6.67%,試驗(yàn)組低于對(duì)照組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者治療前后Karnofsky評(píng)分比較治療后,對(duì)照組Karnofsky評(píng)分顯著低于治療前(P<0.01);試驗(yàn)組Karnofsky評(píng)分高于同期對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后Karnofsky評(píng)分比較 [M(Q25,Q75),分]

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較治療后,對(duì)照組中醫(yī)證候積分顯著升高(P<0.01);試驗(yàn)組低于同期對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 [M(Q25,Q75),分]

2.4 兩組患者治療前后生存質(zhì)量評(píng)分比較將兩組生存質(zhì)量評(píng)價(jià)量表得分進(jìn)行線性轉(zhuǎn)化,獲得標(biāo)準(zhǔn)化得分,進(jìn)行各領(lǐng)域的得分評(píng)價(jià)分析。

2.4.1 兩組患者治療前后功能領(lǐng)域評(píng)分比較治療后,對(duì)照組軀體功能、角色功能評(píng)分顯著下降(P<0.01);治療后組間比較,試驗(yàn)組軀體功能評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后生存質(zhì)量評(píng)分比較 [M(Q25,Q75),分]

2.4.2 兩組患者治療前后癥狀領(lǐng)域評(píng)分比較治療后,對(duì)照組惡心嘔吐領(lǐng)域評(píng)分顯著升高(P<0.05),疲勞領(lǐng)域評(píng)分顯著增升(P<0.01);試驗(yàn)組疲勞領(lǐng)域評(píng)分低于同期對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表5。

2.4.3 兩組患者治療前后單一領(lǐng)域評(píng)分比較治療后,對(duì)照組食欲喪失領(lǐng)域評(píng)分升高(P<0.05),腹瀉領(lǐng)域評(píng)分顯著升高(P<0.01);試驗(yàn)組腹瀉領(lǐng)域評(píng)分升高(P<0.05);試驗(yàn)組食欲喪失領(lǐng)域評(píng)分低于同期對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表5。

2.4.4 兩組患者治療前后總健康狀況評(píng)分比較治療后,對(duì)照組總體健康狀況評(píng)分顯著降低(P<0.01);治療后組間比較,試驗(yàn)組總體健康狀況評(píng)分高于同期對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表5。

2.5 兩組患者客觀療效比較試驗(yàn)組的ORR、DCR均高于對(duì)照組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表6。

表6 兩組患者客觀療效比較 (%)

3 討論

進(jìn)展期胃癌患者的5年生存率不足30%[18]。對(duì)于不可切除胃癌患者,拮抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信號(hào)通路靶向治療是可選擇的治療方法之一。甲磺酸阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的一種小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑(vascular endothelial growth factor inhibitor,VEGFRi),該藥可高度選擇性地競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn),抑制腫瘤組織新生血管形成,從而抑制腫瘤組織生長(zhǎng),已獲批用于胃癌接受規(guī)范二線治療失敗的三線及以上治療,但標(biāo)準(zhǔn)劑量用藥可引起高血壓(40.7%)、疲勞(31.9%)、手足綜合征(19.3%)、蛋白尿(14.8%)等[4]ARs。手足綜合征、疲勞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與VEGFRi的累積劑量相關(guān)[19-20]。有研究認(rèn)為,上述ARs的發(fā)生提示藥物療效良好[21],但存在爭(zhēng)議。

中醫(yī)分析胃癌病因及VEGFRi誘發(fā)ARs的病機(jī),認(rèn)為“脾胃虛弱,濁毒蘊(yùn)結(jié)”為貫穿胃癌始終的病機(jī)[22],“虛”為腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根本[5,23-24]。用藥相關(guān)ARs被稱為“藥毒”,脾胃虧虛是藥毒致病的關(guān)鍵[25],同時(shí)抗腫瘤藥物多有中傷脾土之過(guò)[5]。藿蘇養(yǎng)胃口服液具有健脾安中、解毒散結(jié)的功效,契合胃癌病機(jī)。該方君以黃芪、白術(shù)、黨參,健脾養(yǎng)胃、溫中益氣;臣以黃連化濕熱邪氣,烏梅生津斂液,大棗健脾養(yǎng)血,甘草益氣和中,生姜降逆散寒,功在化寒熱濁氣,益陽(yáng)明太陰;佐以藿香梗、紫蘇梗醒脾和胃,加枳殼、佛手、白豆蔻寬中化滯、調(diào)暢氣機(jī),助中氣樞轉(zhuǎn)、補(bǔ)而不壅;使以生地黃、當(dāng)歸行氣活血,川芎、莪術(shù)、牡丹皮散瘀通絡(luò),蒲公英、天花粉清熱解毒,枸杞子養(yǎng)陰生津。諸藥合用,具有實(shí)脾胃而防藥毒之功。

現(xiàn)代研究初步驗(yàn)證了本藥治療胃癌并降低ARs的作用。趙堃鵬等[26]發(fā)現(xiàn),本方可顯著改變7個(gè)調(diào)控胃癌發(fā)生進(jìn)展的靶點(diǎn)的基因表達(dá)水平、調(diào)控影響胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)的生物信息通路,其中包含VEGF信號(hào)通路。有研究表明,藿蘇養(yǎng)胃口服液通過(guò)調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物細(xì)胞色素P450酶的藥物代謝周期,延長(zhǎng)阿帕替尼的代謝半衰期7.4倍[27],提示本方可提高阿帕替尼的血藥濃度穩(wěn)定性,延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間,降低治療過(guò)程中的ARs發(fā)生率,從而提高該藥臨床療效的協(xié)同作用。

本研究所納入的患者均為經(jīng)二線及以上標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的進(jìn)展期胃癌患者,一般狀況較差,對(duì)于抗腫瘤聯(lián)合用藥的耐受性減退,因此,本研究選用單藥阿帕替尼。本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05),不良反應(yīng)發(fā)生級(jí)別顯著低于對(duì)照組(P<0.01);試驗(yàn)組的Karnofsky評(píng)分高于對(duì)照組,中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組(P<0.05);EORTC QLQ-C30量表評(píng)分顯示,試驗(yàn)組的軀體功能、惡心嘔吐、食欲喪失評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),總體健康狀況、疲勞評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)果表明,藿蘇養(yǎng)胃口服液可顯著降低阿帕替尼相關(guān)ARs,提高患者生活質(zhì)量,且兩組疾病控制率無(wú)顯著差異,體現(xiàn)了本藥拮抗藥毒的治療優(yōu)勢(shì)。

有研究顯示,原有心血管、腎臟等基礎(chǔ)病史者服用阿帕替尼期間發(fā)生相應(yīng)ARs的頻率和最高發(fā)生級(jí)別均高于無(wú)相應(yīng)病史者[4]。結(jié)合本藥防治藥毒的臨床療效,未來(lái)擬以具有基礎(chǔ)病史的進(jìn)展期胃癌患者為目標(biāo)人群,通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步分析本藥干預(yù)用藥期間ARs的優(yōu)勢(shì)。同時(shí),考慮到本試驗(yàn)干預(yù)周期較短,未來(lái)擬增加療程,進(jìn)一步分析該用藥方案對(duì)進(jìn)展期胃癌患者的平均總生存期、平均無(wú)進(jìn)展生存期、客觀療效的影響,深化療效研究,同時(shí)加深對(duì)本方基礎(chǔ)作用機(jī)制的探索,為進(jìn)展期胃癌的中西醫(yī)結(jié)合治療提供安全有效的用藥方案。