劉夢(mèng)雅,鄭玉玲,張亞玲,朱燃培

1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤。2021年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)報(bào)告,全球甲狀腺癌發(fā)病率3.0%,每年新發(fā)病例58.62萬(wàn)例[1]。我國(guó)發(fā)病率亦呈現(xiàn)上升趨勢(shì),該病已成為影響居民生命健康的主要癌癥之一[2]。早期患者無(wú)明顯癥狀,晚期可出現(xiàn)局部腫塊疼痛,甚者出現(xiàn)氣管、食管壓迫癥狀,局部侵犯嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)聲音嘶啞、吞咽困難等[3]。臨床治療方面,甲狀腺癌以手術(shù)為主,術(shù)后配合131碘治療、TSH抑制治療以及局部放療等[4],雖然手術(shù)對(duì)甲狀腺癌病灶擴(kuò)散的控制力度較為顯著,但術(shù)后會(huì)出現(xiàn)失音、氣管塌陷、失眠、精神抑郁、低鈣血癥、甲狀腺功能低下及頭痛等并發(fā)癥[5-10],嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量。近年來(lái),關(guān)于中醫(yī)藥治療甲狀腺癌經(jīng)驗(yàn)的報(bào)道逐漸增多,研究指出甲狀腺癌患者術(shù)后配合中醫(yī)藥治療能升高甲狀腺激素含量,減少優(yōu)甲樂(lè)用量,而且能緩解患者的不良反應(yīng),有效減少?gòu)?fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率[11-12]。中西醫(yī)結(jié)合治療甲狀腺癌是未來(lái)的主要手段。

鄭玉玲教授,全國(guó)首屆岐黃學(xué)者、第六批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師、博士研究生導(dǎo)師,從事惡性腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合防治工作30余年,重視發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)治療甲狀腺癌。本文通過(guò)對(duì)鄭玉玲教授治療甲狀腺癌的門診處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,從而總結(jié)其用藥規(guī)律及特色,為中醫(yī)藥治療甲狀腺癌提供思路,現(xiàn)將研究?jī)?nèi)容及分析結(jié)果論述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院和河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院國(guó)醫(yī)堂鄭玉玲教授的門診病例,嚴(yán)格依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病例進(jìn)行刪選,最終納入61例患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)有明確病理學(xué)診斷的甲狀腺癌患者;(2)基本信息完整,包括姓名、性別、年齡、臨床表現(xiàn)及用藥等;(3)至少就診2次。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)中藥處方記錄不完整者;(2)同時(shí)服用其他醫(yī)生的中草藥者。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化中藥名稱、藥性、藥味、歸經(jīng)、功效分類參照全國(guó)高等中醫(yī)藥院校教材《中藥學(xué)》[13]進(jìn)行規(guī)范。對(duì)采用不同炮制方法的同一藥物,均視為一種藥物,如酸棗仁和炒酸棗仁統(tǒng)一為酸棗仁。將藥性分為寒、熱、溫、涼、平、微寒、微溫。藥味為酸、苦、甘、辛、咸、澀、淡。以一味中藥出現(xiàn)一次為計(jì)數(shù)來(lái)統(tǒng)計(jì)該中藥應(yīng)用次數(shù),若一味中藥入多經(jīng),則分別進(jìn)行計(jì)數(shù)。同理,進(jìn)行藥物的性味和功效統(tǒng)計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用Excel 2010表格建立符合條件的病歷信息數(shù)據(jù)庫(kù),通過(guò)IBM SPSS Statistics 25.0對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、聚類分析,SPSS Modeler18.0進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析納入患者61例,就診年齡26～85歲,位于46～56歲的人數(shù)最多,為23例,其次56～66歲,為12例。女52例,男9例,男女比例為16,女性明顯多于男性。

2.2 常用方劑頻數(shù)分析共納入處方168首,包含61首方劑,其中當(dāng)歸芍藥散使用頻率最高,為8.93%,具體方劑使用情況見(jiàn)表1。

表1 使用頻率前5位的方劑頻數(shù)表 (次)

2.3 高頻方劑主癥標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)分析顯示高頻方劑為當(dāng)歸芍藥散,為15次。根據(jù)檢索數(shù)據(jù),篩選應(yīng)用本方所有患者,根據(jù)就診信息提取主要癥狀,建立當(dāng)歸芍藥散癥狀分布表,見(jiàn)表2。

表2 當(dāng)歸芍藥散癥狀分布表

2.4 中藥應(yīng)用情況統(tǒng)計(jì)納入的168首處方共選用198味中藥,總頻次為2 074次,其中柴胡86次(51.20%)、甘草70次(41.67%)、夏枯草69次(41.07%)、茯苓68次(38.69%),白術(shù)59次(35.12%),當(dāng)歸59次(35.12%),出現(xiàn)頻率均>35%。使用頻次排名前20位的核心中藥(頻率≥15%)分布情況見(jiàn)表3。

表3 核心中藥分布情況 (次)

2.5 中藥功效統(tǒng)計(jì)將核心中藥(頻率≥15%)進(jìn)行藥物分類統(tǒng)計(jì),其中補(bǔ)虛藥應(yīng)用頻次及中藥種類最多,分別為261次、5味,中藥功效分布情況詳見(jiàn)表4。

表4 核心中藥功效分布表

2.6 常用單味藥統(tǒng)計(jì)分析對(duì)使用頻次前20位的核心中藥(頻率≥15%)進(jìn)行藥性、藥味、歸經(jīng)的統(tǒng)計(jì),具體分布情況見(jiàn)表5。

表5 高頻中藥性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)表

2.7 核心中藥藥性、藥味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.7.1 核心中藥藥性統(tǒng)計(jì)將使用頻次前20位的核心中藥(頻率≥15%)進(jìn)行藥性統(tǒng)計(jì),結(jié)果顯示:溫性最多,為374次,其次為平性藥物,227次,具體見(jiàn)圖1。

圖1 核心中藥四氣雷達(dá)分布圖

2.7.2 核心中藥五味統(tǒng)計(jì)將使用頻次前20位的核心中藥(頻率≥15%)進(jìn)行藥味統(tǒng)計(jì),結(jié)果顯示,辛味最多,526次,其次為苦味,437次,具體見(jiàn)圖2。

圖2 核心中藥五味雷達(dá)分布圖

2.7.3 核心中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)將使用頻次前20位的核心中藥(頻率≥15%)進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì),結(jié)果顯示,藥物以入脾經(jīng)(534次)、肺經(jīng)(490次)、肝經(jīng)(479次)較多,具體見(jiàn)圖3。

2.8 核心中藥聚類分析將使用頻次前20位的核心中藥(頻率≥15%)進(jìn)行聚類分析,對(duì)標(biāo)度20～25的高頻中藥進(jìn)行聚類分析,得出2個(gè)聚類方。在標(biāo)度0～5得到3組對(duì)藥:茯苓+白術(shù)、當(dāng)歸+白芍、夏枯草+莪術(shù),見(jiàn)圖4。

圖4 聚類分析樹(shù)狀圖

2.9 核心中藥因子分析運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對(duì)使用頻次前20位的核心中藥(頻率≥15%)進(jìn)行因子分析。成分轉(zhuǎn)化矩陣見(jiàn)圖5,具體統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表6。

圖5 旋轉(zhuǎn)空間中的成分圖

表6 旋轉(zhuǎn)后的成分矩陣

2.10 核心中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件,對(duì)使用頻率≥15%核心中藥(前20位)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設(shè)置最小規(guī)則支持度40,置信度95%,得到7個(gè)核心藥物組合(表7),關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示見(jiàn)圖6。

圖6 高頻藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示

表7 核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.11 核心藥對(duì)分析運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件對(duì)核心中藥(頻率≥15%)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設(shè)置最大連接數(shù)80,強(qiáng)鏈接下限40,挖掘常用藥對(duì)組合,得到核心藥物組合11個(gè)(表8)。

表8 核心中藥藥對(duì)組合

3 討論

甲狀腺癌歸屬于中醫(yī)學(xué)“癭瘤”范疇,宋代《圣濟(jì)總錄》將癭瘤分為五癭,陳無(wú)擇在《三因方》中具體描述了五癭,其中“堅(jiān)硬不可移者,名曰石癭”,與甲狀腺癌的描述較為符合。關(guān)于其發(fā)病,《圣濟(jì)總錄》云:“因山水飲食而得之,憂勞氣則本于七情,或結(jié)而不散是也?！敝赋霰静〉陌l(fā)生與環(huán)境、飲食、情志等因素緊密相關(guān)。對(duì)于其病機(jī),宋代《仁齋直指方論·癭瘤方論》云:“氣血凝滯,結(jié)為癭瘤。”《外科正宗·癭瘤論》云:“夫人生癭瘤之癥……乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成?！碧岢鰵狻⑻?、瘀壅結(jié)于頸前是甲狀腺癌發(fā)病的主要病機(jī)。后人在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步概括為“氣、痰、瘀、毒、虛”[14]。根據(jù)國(guó)內(nèi)外最新研究結(jié)果,西醫(yī)認(rèn)為甲狀腺癌的發(fā)病原理與多種因素相關(guān),如肥胖、放射因素、碘攝入量、基因突變、應(yīng)激等[15]。鄭玉玲教授認(rèn)為腫瘤為本虛標(biāo)實(shí)之癥,甲狀腺癌的病機(jī)多與氣滯、痰凝、血瘀有關(guān),甲狀腺居肝循行之所,肝郁氣滯,氣機(jī)運(yùn)行不暢,津液滲利失常,積聚成痰,氣郁痰結(jié),內(nèi)壅臟腑,外堵經(jīng)絡(luò),絡(luò)脈不通則滯而成瘀,痰瘀因肝氣上逆并隨肝經(jīng)循行交結(jié)于頸部而成癌,治療當(dāng)以補(bǔ)益氣血、理氣化痰和消癭散結(jié)為主。

本研究通過(guò)收集近年來(lái)鄭玉玲教授治療甲狀腺癌的門診信息,對(duì)其治療甲狀腺癌的用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)分析,為臨床治療提供參考。

3.1 藥物頻次、屬性及歸經(jīng)分析本研究結(jié)果顯示,納入分析168首處方,使用頻率前20位的核心中藥(頻率≥15%),分別為柴胡、甘草、夏枯草、茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸、莪術(shù)、川芎、半夏、神曲、白芍、貝母、桂枝、牡蠣、黃芩、酸棗仁、陳皮、黨參、郁金和僵蠶。柴胡具有疏肝解郁,調(diào)暢氣機(jī)之功效,西醫(yī)認(rèn)為柴胡皂苷亦可調(diào)控凋亡基因的表達(dá),阻滯腫瘤細(xì)胞分裂周期,誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化,從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[16]。鄭玉玲教授在治療甲狀腺癌時(shí)常選用柴胡,柴胡和黃芩為治療少陽(yáng)病的常用組合,兩者配伍使用,調(diào)和少陽(yáng)樞機(jī),疏達(dá)肝膽氣機(jī),暢通三焦通道,可治療甲狀腺癌氣滯、痰凝和血瘀錯(cuò)雜之態(tài)。其余主要為健脾益氣補(bǔ)血藥(甘草、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、神曲、黨參)、清熱化痰利濕藥(茯苓、半夏、貝母)、行氣解郁活血藥(川芎、陳皮,郁金)、散結(jié)消瘰藥(夏枯草、莪術(shù)、桂枝,牡蠣,僵蠶)等。癭病的基本病理特點(diǎn)是氣滯痰凝壅結(jié)頸前,久則血行瘀滯,脈絡(luò)瘀阻,日久痰氣郁結(jié)化火,出現(xiàn)肝火旺盛及心肝陰虛,其治療原則以化痰軟堅(jiān)、活血化瘀、疏肝理氣、清熱瀉火為主[17]。以上藥物頻次結(jié)果為臨床治療甲狀腺癌選方用藥提供了有效的參考依據(jù)。

通過(guò)功效分析,鄭玉玲教授運(yùn)用最多的為補(bǔ)虛藥,甲狀腺癌屬于有形實(shí)邪,性質(zhì)屬陰,邪盛正衰,氣化不利、陰邪凝聚而為癭瘤?！端貑?wèn)·評(píng)熱病論》曰:“邪之所湊,其氣必虛?！毙皻饨Y(jié)于頸部,則必有正氣不足;并且尋求中醫(yī)治療多為甲狀腺癌術(shù)后患者,西醫(yī)手術(shù)屬中醫(yī)祛邪之法,祛邪必傷正,故鄭玉玲教授在治療時(shí),用藥謹(jǐn)慎,以扶正為主,多選性溫和、入脾經(jīng)的藥物,因補(bǔ)藥多性溫,入脾多為補(bǔ)益,補(bǔ)益先后天之本可以增強(qiáng)人體正氣,從而提高機(jī)體免疫力。除運(yùn)用補(bǔ)虛藥外,鄭玉玲教授還常使用清熱藥和活血化瘀藥,酌加味苦性辛之藥,辛行氣血、苦可散結(jié),在扶正的基礎(chǔ)上加以祛邪,使扶正而不留邪,邪去而不傷正。

3.2 藥物組方規(guī)律設(shè)置最大連接數(shù)80,強(qiáng)鏈接下限40,進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,挖掘常用藥對(duì)組合,得到核心藥物組合11組,C1柴胡和夏枯草,夏枯草具有清肝明目、散結(jié)消腫之功效。涂星強(qiáng)等[18]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接技術(shù)分析了夏枯草治療甲狀腺癌的主要活性成分及作用靶點(diǎn),認(rèn)為夏枯草中含有的成分具有抗甲狀腺癌作用,在91個(gè)靶點(diǎn)蛋白對(duì)應(yīng)的關(guān)鍵基因中,AKTI、VEGFA、MYC起到重要作用。兩者合用共奏清熱散結(jié)之效;C2為茯苓和白術(shù),二者合用補(bǔ)益脾胃之氣兼以利水滲濕;C3茯苓和當(dāng)歸合用健脾補(bǔ)血活血,扶正與祛邪兼顧;C4白術(shù)和當(dāng)歸、C11當(dāng)歸和白芍均為補(bǔ)虛藥,以補(bǔ)益正氣為主;C5夏枯草和莪術(shù)均為祛邪藥,活血散結(jié)以祛有形實(shí)邪;C6柴胡和甘草合用補(bǔ)氣疏肝;C7柴胡和茯苓,茯苓具有利水滲濕和健脾安神之功效,西醫(yī)認(rèn)為茯苓主要是通過(guò)抗增殖細(xì)胞毒作用,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性,抗侵襲,阻滯細(xì)胞周期,逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥性,免疫調(diào)節(jié)等方式發(fā)揮抗腫瘤作用[19],兩者合用攻補(bǔ)兼施,以攻邪為主;C8柴胡和當(dāng)歸、C9柴胡和白術(shù)兩組藥對(duì)均在補(bǔ)益氣血的基礎(chǔ)上加以疏肝;C10甘草和茯苓合用,利濕而不傷正。

3.3 高頻方劑分析通過(guò)對(duì)鄭玉玲教授用藥規(guī)律分析得出,當(dāng)歸芍藥散使用次數(shù)最多,頻數(shù)為15次,頻率為8.93%。據(jù)方劑癥狀分布表(表2)得出,應(yīng)用此方的辨證要點(diǎn)為眠差、乏力、乳房脹痛、大便異常。甲狀腺癌的發(fā)病多與肝郁氣滯相關(guān),氣滯則津不行,凝結(jié)成痰,郁而化火,痰熱內(nèi)擾,則眠差;不通則痛,不榮則痛,肝郁痰凝、氣血不足均致乳房脹痛,肝郁疏泄不及,脾之運(yùn)化受損,易出現(xiàn)大便異常;加之患者患病后常先行西醫(yī)手術(shù)、放化療等,正氣已傷,脾胃虧虛,后天生化乏源,故患者自覺(jué)乏力。當(dāng)歸芍藥散首見(jiàn)于《金匱要略》,芍藥能瀉能散,能補(bǔ)能收,能升能降,故倍用芍藥為君以瀉肝木,利陰塞,旨在養(yǎng)血柔肝,緩急止痛,通利三焦。川芎辛溫通散,當(dāng)歸補(bǔ)血活血助芍藥活血化瘀,調(diào)暢氣機(jī);澤瀉利水養(yǎng)陰,與芍藥為伍,利水而不傷陰,川芎、澤瀉配伍可補(bǔ)益肝脾、利水除濕,助君藥養(yǎng)血利水,共為臣藥。茯苓健脾利水;白術(shù)健脾益氣,燥濕利水,共為佐使藥。茯苓與白術(shù)為對(duì)藥,增補(bǔ)脾胃之功效,制水而補(bǔ)中焦使氣血生;澤瀉配伍茯苓,可淡滲利水;當(dāng)歸可助白術(shù)補(bǔ)氣活血。諸藥合用共奏活血化瘀,健脾利濕之功效,與甲狀腺癌的氣滯、痰凝和血瘀的病機(jī)遙相呼應(yīng)。張志鵬等[20]認(rèn)為,當(dāng)歸芍藥散可通過(guò)減少腫瘤壞死因子-α生成,發(fā)揮免疫保護(hù)及抗炎性因子的作用;減少白細(xì)胞介素-1合成發(fā)揮適量免疫應(yīng)答及抗炎作用;并可減少細(xì)胞間黏附分子-1分泌抗粘連,控制炎癥發(fā)展。

藥物規(guī)律分析得出鄭玉玲教授臨床遣方用藥,視病機(jī)之不同,靈活選方,處方博采眾家之長(zhǎng),如當(dāng)歸芍藥散、逍遙散、越鞠丸、薯蕷丸等,辨證應(yīng)用,因人而異。此外,鄭玉玲教授認(rèn)為甲狀腺癌的病情并不單純,病理因素錯(cuò)綜復(fù)雜,以正氣虧虛為本,早期邪實(shí)較盛,氣滯痰火郁結(jié),中后期痰瘀互結(jié)兼脾腎虧虛,屬虛實(shí)夾雜之證,故所在的階段不同治療措施也有所偏重,早期以祛邪為主,兼顧扶正;中后期注重扶正與祛邪兼施,不可祛邪太過(guò)。

本次研究在收集鄭玉玲教授治療甲狀腺癌門診病歷資料的基礎(chǔ)上,探析其治療甲狀腺癌的用藥規(guī)律,以期為此病的治療提供選藥參考依據(jù)。但本次研究中納入樣本量有限,應(yīng)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究和數(shù)據(jù)挖掘,下一步將患者舌脈與藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律進(jìn)行分析,以期更深入地討論總結(jié)鄭玉玲教授辨治甲狀腺癌的經(jīng)驗(yàn)。