楊 葉 俞黃琴 仝樂平 余琦瑩 范 宇

(杭州納美智康科技有限公司,浙江杭州 311305)

精氨酸主要是指L-精氨酸,是一種 α 氨基酸,是人體五個必須氨基酸之一,分子結(jié)構(gòu)上因富含氨基,呈堿性,易與酸反應(yīng)形成鹽,在口腔內(nèi)主要分布于唾液中,在唾液中的含量為50μmol/L。精氨酸作為唾液粘蛋白的一種成分, 能夠伴隨唾液粘蛋白的半透膜作用粘附在牙齒表面,影響口腔菌群的定植。精氨酸在口腔中的應(yīng)用最早是在牙齒敏感方面,Kleinberg[1]等人在2002年證明了含精氨酸、碳酸氫鹽和碳酸鈣組成的組合物,可以封堵牙本質(zhì)小管和限制液體流動,顯示了在牙齒敏感(DH)方面有顯著功效。而后,有大量學(xué)者都對精氨酸的功效做出了探索驗(yàn)證。

近幾年,關(guān)于精氨酸在預(yù)防治療齲齒以及牙周炎癥也有了新的發(fā)現(xiàn)。由于口腔是一個微生物自成系統(tǒng)的場所,健康的微生物組對口腔健康具有積極影響。精氨酸在口腔中被細(xì)菌代謝后引起pH值升高,導(dǎo)致唾液微生物組成向健康生態(tài)轉(zhuǎn)變[2]。因此,精氨酸可被視為真正的口服“益生元”,因此具有潛在的抗齲效果。另外,在牙周炎癥方面,通過對其代謝機(jī)理的研究,精氨酸可能還有助于間接減輕牙周炎癥的過程。本研究就近年來精氨酸在牙齒敏感、齲齒、牙周炎癥這三大口腔問題的研究結(jié)果進(jìn)行整理敘述。

1 精氨酸在牙齒敏感中的應(yīng)用與研究

精氨酸在口腔護(hù)理產(chǎn)品中的抗敏作用,主要源于精氨酸的正電荷基團(tuán)能與牙本質(zhì)表面的負(fù)電荷基團(tuán)結(jié)合,提高牙齒表面的pH值,從而利于吸附唾液中的鈣磷離子,促進(jìn)鈣磷離子沉積于牙本質(zhì)表面和牙本質(zhì)小管中[3]。

1.1 8%精氨酸牙膏在抗敏感中的研究結(jié)果

高露潔基于學(xué)者提出的精氨酸再礦化和脫敏理念,開發(fā)并完善了Pro-Argin技術(shù),即:以8%精氨酸和碳酸鈣為主要有效成分,通過阻塞牙本質(zhì)小管的機(jī)制治療牙本質(zhì)敏感,以此開發(fā)的精氨酸牙膏已在臨床應(yīng)用并取得較好的療效[3]。有研究報道[4],局部直接應(yīng)用含8%精氨酸和碳酸鈣的脫敏拋光膏,使牙本質(zhì)敏感癥狀得到了即刻緩解。Schiff[5]等研究表明,在潔牙后使用1次精氨酸和碳酸鈣脫敏膏能快速緩解敏感,并持續(xù)有效長達(dá)4周。在國內(nèi),徐琛蓉[6]等對122例牙本質(zhì)敏感患者潔治后即刻使用含8%精氨酸和碳酸鈣脫敏拋光膏 ,結(jié)果顯示在潔牙后使用1次含精氨酸的碳酸鈣脫敏膏能快速緩解敏感。孫昌娟[7]等人,用8%精氨酸、碳酸鈣、1450ppm氟化物的高露潔脫敏拋光膏對超聲齦下刮治術(shù)患者進(jìn)行維持8周的治療后,結(jié)果表明在即刻緩解牙本質(zhì)敏感上有明顯療效。

1.2 精氨酸與其他抗敏感成分的功效對比驗(yàn)證

多位學(xué)者將含精氨酸的碳酸鈣牙膏與其他功效成分進(jìn)行了對比驗(yàn)證研究。在精氨酸與鉀離子的抗敏功效對比中,馬文強(qiáng)[3]等人回顧了其他學(xué)者對此做出的研究,統(tǒng)計(jì)表明4%和8%添加量的精氨酸牙膏,其抗敏感效果均優(yōu)于含硝酸鉀的牙膏。Elias Boneta AR[8]等人用0.8%精氨酸、PVM/MA共聚物、焦磷酸鹽和0.05%氟化鈉的漱口水,與含0.51%氯化鉀和230ppm氟化鈉的漱口水進(jìn)行8周臨床測試,結(jié)果表明含精氨酸的漱口水比含鉀鹽的漱口水,能更好地緩解牙齒敏感。

Anand S[9]等人對含8%精氨酸和1%納米羥基磷灰石的牙膏分別進(jìn)行抗敏感的4周臨床測試效果對比,樣本量為30人/組,結(jié)果含羥基磷灰石組的敏感度降低了85%,這可能是由于它的再礦化能力;而含精氨酸的牙膏降低了79%敏感度,相比較Kleinberg[10]等人以及Docimo[11]等人做的研究,敏感度僅降低了11%～38%,研究者指出這可能是由于刺激試驗(yàn)的差異性導(dǎo)致的。

對于精氨酸和鍶鹽的抗敏功效,不同學(xué)者給出了不一樣的研究結(jié)論。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn),與乙酸鍶相比,精氨酸/碳酸鈣在緩解牙齒敏感方面具有更好的效果。如Swathi V[12]等人對三款市售牙膏作了臨床測試,A組牙膏含有8.0%精氨酸、碳酸鈣和單氟磷酸鈉(以氟計(jì),1450ppm);B組牙膏含有8%的乙酸鍶和氟化鈉(以氟計(jì),1040ppm);C組牙膏含有5%硝酸鉀和氟化物/單氟磷酸鈉(以氟計(jì),917 ppm),樣本量50人/組,顯示8周后,A組在降低牙本質(zhì)過敏方面比B組和C組表現(xiàn)出更高的有效性。但是李銳[13]等采用Meta分析方法進(jìn)行系統(tǒng)評價,并比較精氨酸脫敏牙膏與鍶鹽脫敏牙膏治療牙本質(zhì)敏感的療效,共納入觸壓評估和冷空氣評估兩項(xiàng)研究評價,結(jié)果顯示在隨訪8周時,精氨酸脫敏牙膏對牙本質(zhì)敏感的療效不優(yōu)于含鍶脫敏牙膏,該作者也表明當(dāng)前的研究具有一定的局限性,上述結(jié)論需要更多高質(zhì)量、大樣本予以進(jìn)一步證實(shí)。

2021年有研究者[14]對含有5% NovaMin(磷硅酸鈉鈣)、蜂膠、5%硝酸鉀和8%精氨酸的4種不同牙膏在治療DH中的有效性進(jìn)行了評價。與之前方法不同的是,該研究通過體外測試,電鏡掃描測試封堵率。結(jié)果表明所有材料都能有效封閉牙本質(zhì)小管,NovaMin效果最佳,閉塞小管百分比的平均值約為95.8%,其次是精氨酸,閉塞小管百分比的平均值約為73.70%,硝酸鉀和蜂膠則較差。

因此含精氨酸的牙膏或漱口水在緩解牙齒敏感方面確實(shí)有明顯效果,并且優(yōu)于含鍶鹽、鉀鹽和蜂膠抗敏效果,但是相對于納米羥基磷灰石和磷硅酸鈉鈣,效果略差。

2 精氨酸在預(yù)防齲齒方面的研究

齲齒可以被描述為口腔微生物群落的生態(tài)失調(diào),它是由產(chǎn)酸、耐酸和適應(yīng)酸的菌屬造成局部致病微環(huán)境,進(jìn)而導(dǎo)致硬組織脫礦。氟化物作用于牙齒表面,對齲齒預(yù)防的效果已得到了充分認(rèn)證,但在牙齒菌斑累積的口腔病理環(huán)境中氟化物的防齲效果會受到限制。研究顯示[15],含精氨酸的牙膏能有效降低齲齒的患病率,因?yàn)榫彼岵粌H可以抑制變形鏈球菌的生長,也可作為底物參與細(xì)菌代謝產(chǎn)氨過程,中和有機(jī)酸,從而提高口腔微環(huán)境的pH值,促進(jìn)牙齒再礦化,有利于防齲。

2.1 精氨酸可以抑制致齲菌——變形鏈球菌的生長,減少牙菌斑

變異鏈球菌能夠利用糖基轉(zhuǎn)移酶從蔗糖中合成細(xì)胞外葡聚糖,這是一個主要的毒性因子(major virulence factor),由糖基轉(zhuǎn)移酶合成的不溶性葡聚糖為細(xì)菌在牙齒表面定植和相互定植提供了特定的結(jié)合位點(diǎn),調(diào)節(jié)緊密粘附生物膜的形成。Shivani Sharma[16]研究表明,精氨酸存在時觀察到的生物膜粘附力顯著降低。變形鏈球菌生物膜表面的潛在變化導(dǎo)致氫鍵相互作用減少,導(dǎo)致產(chǎn)生的葡聚糖較少,從而降低變形鏈球菌的粘附特性,表明精氨酸可能具有防齲的潛力。高露潔的一項(xiàng)體外研究[17]將含有精氨酸和碳酸鈣的牙膏與不含這兩種成分的牙膏進(jìn)行了比較,結(jié)果也同樣表明使用含有精氨酸和碳酸鈣的牙膏可以抑制變形鏈球菌單物種生物膜的形成和乳酸的產(chǎn)生。

在Berto Luciana Aranha[18]的一項(xiàng)研究中,進(jìn)一步研究評估了精氨酸作為牙膏添加劑對精氨酸脫亞胺酶系統(tǒng)(ADS)和致齲生物膜的影響。具有精氨酸脫亞胺酶系統(tǒng)(ADS)的口腔細(xì)菌,它們可以代謝精氨酸,并由此產(chǎn)生氨等堿性物質(zhì),可以有效緩沖口腔酸性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)含精氨酸牙膏對ADS+鏈球菌的生長有明顯的促進(jìn)作用,從而導(dǎo)致瓜氨酸產(chǎn)量的增加,進(jìn)一步提高了生物膜的pH值。弱堿性的pH值不僅減少了牙釉質(zhì)脫礦,而且還有助于形成促進(jìn)再礦化的環(huán)境,這兩者都解釋了含有精氨酸實(shí)驗(yàn)組的牙釉質(zhì)硬度損失較低的原因,降低了牙齒患齲的風(fēng)險。Razeghian Jahromi Iman[19]臨床試驗(yàn)研究了含8.0%精氨酸牙膏對固定正畸托槽周圍牙生物膜中變形鏈球菌的影響,并與普通含氟牙膏的效果進(jìn)行了比較。實(shí)驗(yàn)采用實(shí)時熒光定量PCR方法檢測生物膜樣品中變形鏈球菌的數(shù)量,通過30天的實(shí)驗(yàn)證明,8%精氨酸牙膏降低了接受固定正畸治療患者牙齒上牙菌斑中的變形鏈球菌數(shù)量。在固定正畸治療期間,菌斑中變形鏈球菌和乳酸菌的含量增加,可能會加快牙釉質(zhì)脫礦。在Yiyuan Xue[20]的一項(xiàng)評價含8%精氨酸的牙膏對無齲(NC)和高齲(HC)患者牙菌斑的影響研究中,含精氨酸的牙膏顯著降低了NC組和HC組的乳酸產(chǎn)量,而HC組的抑制能力強(qiáng)于NC組。但是,含精氨酸的潔牙劑并未顯著降低NC組或HC組牙菌斑的代謝活性、活菌/死菌比例和生物膜總生物量。

大量臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí),將精氨酸作為益生元,促進(jìn)益生菌中ADS+細(xì)菌的生長,抑制變形鏈球菌等致齲菌的生長,就可以有效預(yù)防或控制蛀牙發(fā)生。含精氨酸的牙膏可以在不改變代謝活性、活菌/死菌比例和生物膜總生物量的情況下,將原位菌斑的乳酸產(chǎn)量顯著降低至較低水平,降低齲齒的病發(fā)風(fēng)險。

2.2 精氨酸可以抑制牙釉質(zhì)脫礦,并促進(jìn)早期齲齒牙釉質(zhì)再礦化

王壓沖[21]的一項(xiàng)研究表明,與含1450 ppm F-牙膏相比,含1.5%精氨酸及1450 ppm F-牙膏在基線、使用3個月、使用6個月后,促進(jìn)兒童光滑面早期齲再礦化的效果均更加顯著。證明精氨酸可以進(jìn)一步促進(jìn)早期齲齒的再礦化。

黃雅靜[22]的一項(xiàng)研究同樣證明了:含有精氨酸、氟化物與碳酸鈣的牙膏較單一氟化物牙膏有更好的抑制牙釉質(zhì)脫礦和促進(jìn)早期齲齒的再礦化效果。實(shí)驗(yàn)采用體外pH循環(huán)模擬比較測試樣品對牙釉質(zhì)抑制脫礦的功效,并且建立體外模型,通過再礦化循環(huán),比較測試樣品對早期釉質(zhì)齲的再礦化作用。體外pH循環(huán)6天、再礦化實(shí)驗(yàn)循環(huán)12天后,顯示含有精氨酸、氟化物與碳酸鈣的牙膏抑制牙釉質(zhì)脫礦效果與促進(jìn)再礦化效果最佳。

同樣的,Mohammed[23]研究考察了NaF牙膏中精氨酸(Arg)的再礦化潛力,通過對人工齲齒進(jìn)行為期10天的pH循環(huán),實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:與NaF牙膏相比,在NaF牙膏中加入2%精氨酸顯著增加了病變齲樣的牙釉質(zhì)再礦化;而NaF牙膏中4%和8%的精氨酸對改善牙釉質(zhì)再礦化無效。

綜上所述,精氨酸在對齲齒進(jìn)行及時有效的預(yù)防方面具有明顯的功效。作為新型具有生物活性的抑齲劑,仍待有進(jìn)一步的臨床研究證明。

3 精氨酸對牙周炎癥的影響

眾所周知,精氨酸是生物合成多肽和蛋白質(zhì)的基本成分之一。最新的研究表明,精氨酸有助于間接減輕牙周炎癥的過程。其在人體中的主要代謝機(jī)理在于:一方面宿主細(xì)胞可通過精氨酸酶途徑代謝精氨酸,生成鳥氨酸和尿素等代謝產(chǎn)物;另一方面可通過一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)途徑催化精氨酸生成NO(nitric oxide,NO),進(jìn)而在細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用[24]。

3.1 一氧化氮合成酶途徑

精氨酸作為NO的前體,通過一氧化氮合成酶作用產(chǎn)生具有生物活性的一氧化氮和瓜氨酸,其中NO是調(diào)節(jié)血管功能和體內(nèi)平衡的關(guān)鍵血管擴(kuò)張劑[25]。宿主對菌斑生物膜中的細(xì)菌及其毒性產(chǎn)物的免疫反應(yīng)是導(dǎo)致牙周炎癥的主要原因。同時有研究發(fā)現(xiàn)身體內(nèi)許多小分子自由基在牙周炎癥的發(fā)展過程中發(fā)揮了特殊作用。其中,一氧化氮(NO)作為一種不穩(wěn)定、極其活潑、小分子自由基,與牙周病的發(fā)病機(jī)制有密切的關(guān)系[26～28]。研究表明外源性L-精氨酸能增加血管NO生物活性,明顯促進(jìn)NO合成[29]。此外,有研究報道認(rèn)為[30],L-精氨酸減輕炎癥反應(yīng)可能與NO生成增加 ,導(dǎo)致血管舒張 ,從而增加了組織的血流量有關(guān);可能還與NO能清除氧自由基,抑制血小板聚集以及白細(xì)胞滲透等有關(guān)。龔斌[31]等研究發(fā)現(xiàn),慢性牙周炎患者齦溝液中NO水平較牙周健康者和慢性牙齦炎患者明顯升高。李慧[32]等通過建立大鼠實(shí)驗(yàn)性牙移動模型,注射L-精氨酸后,觀測到eNOS的表達(dá)明顯增多,說明L-精氨酸促進(jìn)了eNOS在實(shí)驗(yàn)性牙移動中的參與與表達(dá),促進(jìn)eNOS參與牙周組織改建,從而在促進(jìn)牙周組織的血管改建與骨改建方面發(fā)揮了作用,為L-精氨酸的相關(guān)臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3.2 精氨酸酶途徑

精氨酸通過精氨酸酶在體內(nèi)分解為鳥氨酸與尿素,進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為多胺。孫繼軍[33]等精氨酸酶通過酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)和分光光度法檢測精氨酸酶在正常與牙周炎患者的牙齦組織中的含量及活性的差異,發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組牙齦組織中精氨酸酶的含量和活性均高于對照組,精氨酸代謝產(chǎn)物鳥氨酸含量增加,而鳥氨酸是多胺的前體,多胺是許多細(xì)菌的營養(yǎng)物質(zhì),最終使得多胺生成增多,促進(jìn)細(xì)菌的生長,加重牙周炎癥疾病的進(jìn)程。

精氨酸酶和一氧化氮合酶的催化底物均為L-精氨酸,兩種酶在競爭同一底物時,如牙周炎患者牙齦組織中精氨酸酶的含量升高,使得牙齦組織中NO生成減少牙齦組織的細(xì)菌易感性升高,抵抗病原微生物的能力下降,血小板凝集,血管通透性增高,炎癥滲出物增加,加重牙齦組織的炎癥;如一氧化氮合成酶增加,機(jī)體產(chǎn)生NO增加,同時降低精氨酸酶活性,進(jìn)而發(fā)揮抗牙周炎癥的作用。

4 總結(jié)

牙齒敏感的臨床表現(xiàn)因人而異,嚴(yán)重性和部位也不同。疼痛可能表現(xiàn)為輕微的不適,也可能是極端和難以忍受的,它可能是間歇性的或持續(xù)的。由于這種不同的表現(xiàn),患有DH的患者發(fā)現(xiàn)很難量化和報告疼痛,表明其高度主觀的性質(zhì)。對疼痛的感知也因人而異,并受心理因素、性格和教育水平的影響。且大多數(shù)研究數(shù)據(jù)由于樣本數(shù)量過少以及隨訪時間過短,無法可靠地確認(rèn)長期使用含精氨酸的牙膏可以改善牙本質(zhì)的敏感癥狀。對它抗敏的持久性,是一個值得進(jìn)行中長期研究的領(lǐng)域,仍需進(jìn)行良好的研究來評估減敏牙膏的有效性[34]。目前,精氨酸作為新型具有生物活性的防齲抑齲劑,仍待有進(jìn)一步的臨床研究證明。而精氨酸對牙周炎癥的作用僅為機(jī)理推斷,尚無精氨酸對牙周炎致病菌作用及減輕牙齦炎癥臨床的相關(guān)數(shù)據(jù)。

總的來說,精氨酸在牙齒敏感、齲齒、牙周炎癥方面具有一定效果,其臨床相關(guān)數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步探索。