李君朝，申志國(guó)，紀(jì)朋曼，齊賽卿，張亞偉

（1.邯鄲市邯鋼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北邯鄲 056001；2.華北醫(yī)療健康集團(tuán)峰峰總醫(yī)院臨床藥學(xué)部，河北邯鄲 056200；3.河北省第七人民醫(yī)院，河北保定 073000）

急性腦梗死（acute cerebral infarct,ACI）是由于腦供血不足導(dǎo)致局部腦組織缺血缺氧引起的一系列神經(jīng)功能障礙的臨床綜合癥[1]，占我國(guó)所有腦卒中患者的80%[2]。研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死的致死率和致殘率呈逐年攀升趨勢(shì)[3]。急性腦梗死發(fā)病具體機(jī)制尚不明晰，已證實(shí)與血脂代謝紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化、血黏度增大、血小板聚集等多種因素有關(guān)[4]。纖維蛋白原樣蛋白2（fibrinogen-like protein 2，F(xiàn)GL2）屬于纖維蛋白原相關(guān)蛋白超家族，在血栓形成過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用，參與微循環(huán)障礙的發(fā)生。FGL2 還在一些炎癥性或促凝性疾病中異常表達(dá)[7-8]，且動(dòng)物腦組織出現(xiàn)缺血或者出血性損傷時(shí)會(huì)產(chǎn)生FGL2[9]。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（transporter protein，TSPO）在大腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體外膜上表達(dá)[10]。腦缺血后，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被迅速激活，TSPO 表達(dá)也隨之增加，并且與腦損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)[11]。目前關(guān)于FGL2 和TSPO 在急性腦梗死患者中的研究較少。本研究通過(guò)檢測(cè)急性腦梗死患者血清FGL2 和TSPO 水平，探討二者與神經(jīng)功能缺損程度和預(yù)后的相關(guān)性，為臨床合理干預(yù)和改善預(yù)后提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年8月～2021年8月河北省邯鄲市邯鋼醫(yī)院收治的110 例急性腦梗死患者為研究對(duì)象（研究組），其中男性62 例，女性48 例，年齡46～78（66.53±6.86）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；②首次發(fā)病，發(fā)病24 h 內(nèi)到本院就診；③近3 個(gè)月無(wú)手術(shù)史；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病前和住院期間有發(fā)熱癥狀患者；②近1 個(gè)月發(fā)生顱腦外傷；③并發(fā)心臟病及其他重要器官疾病者；④并發(fā)惡性腫瘤者。另取同期體檢健康者90 例為對(duì)照組，其中男性49 例，女性41 例，年齡45～76（64.28±7.34）歲。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 儀器與試劑 SpetraMax M5 多功能酶標(biāo)儀（美國(guó)Molecular Devices 公司）；FGL2，TSPO 試劑盒（北京康恩潤(rùn)業(yè)生物技術(shù)有限公司）。

1.3 方法

1.3.1 血清中FGL2，TSPO 水平測(cè)定：采集急性腦梗死患者入院24 h 以及健康者體檢當(dāng)天空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，半徑10 cm，分離血清，保存至-80℃待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清FGL2 和TSPO 水平，具體操作嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.2 神經(jīng)功能缺損程度判定標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)缺損程度進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分[13]進(jìn)行分組：NIHSS評(píng)分＜4 分為輕度組（42 例），NIHSS 評(píng)分4～15分為中度組（39 例），NIHSS 評(píng)分＞15 分為重度組（29 例）。

1.3.3 預(yù)后評(píng)估：急性腦梗死患者出院后隨訪90天，選取改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRs）對(duì)患者的預(yù)后狀況進(jìn)行評(píng)估[14]。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0 分無(wú)任何不良癥狀；1 分有癥狀但無(wú)明顯殘疾，可獨(dú)立生活工作，能完成病前所有動(dòng)作；2 分為輕度殘疾，影響部分活動(dòng)，但能照顧自己日常生活；3 分為中度殘疾，部分活動(dòng)需要?jiǎng)e人幫助，但可以獨(dú)立行走；4 分為重度殘疾，不能獨(dú)立行走，日常生活不能自理；5 分為長(zhǎng)年臥床不起、尿便失禁，完全依賴他人；6 分為死亡。mRS 評(píng)分≤2 分為預(yù)后良好，mRS 評(píng)分＞2 分為預(yù)后不良。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，正態(tài)分布計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，三組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；血清FGL2，TSPO 水平與神經(jīng)功能缺損程度相關(guān)性采用Spearman 分析；ROC 曲線分析血清FGL2，TSPO 水平對(duì)急性腦梗死患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積（area under curve，AUC）的比較采用Z檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對(duì)照組血清FGL2，TSPO 水平比較 研究組血清FGL2（231.52±41.29ng/ml）水平和TSPO（6.28±1.05ng/L）水平高于對(duì)照組（125.26±24.16ng/ml，3.54±0.74ng/L），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=21.573，20.872，均P＜0.05）。

2.2 血清FGL2，TSPO 水平與神經(jīng)功能缺損程度的關(guān)系 見表1。輕度組、中度組、重度組患者血清FGL2 和TSPO 水平整體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。與輕度組比較，中度組血清FGL2，TSPO 水平升高（t=4.549,7.153,均P＜0.05），與中度組比較，重度組血清FGL2，TSPO 水平升高（t=3.432，6.640，均P＜0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清FGL2，TSPO 水平與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)（r=0.514，0.495，P=0.012，0.028）。

表1 各組血清FGL2，TSPO 水平結(jié)果比較（±s）

表1 各組血清FGL2，TSPO 水平結(jié)果比較（±s）

項(xiàng)目輕度組中度組重度組FP FGL2（ng/ml）196.62±36.61236.63±42.49275.20±50.2529.608＜0.05 TSPO（ng/L）4.84±0.876.36±1.048.26±1.3288.949＜0.05

2.3 不同預(yù)后患者血清FGL2，TSPO 水平比較預(yù)后不良組血清FGL2（287.75±43.81 ng/ml）和TSPO（7.83±1.80 ng/L）水平高于預(yù)后良好組（206.36±40.16 ng/ml，5.58±0.72 ng/L），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.549，9.386，均P＜0.05）。

2.4 ROC 曲線分析FGL2，TSPO 對(duì)急性腦梗死患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 見表2，圖1。血清FGL2，TSPO 聯(lián)合預(yù)測(cè)急性腦梗死患者預(yù)后不良的AUC 明顯大于FGL2，TSPO 單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.621，3.100，均P＜0.05）。

圖1 血清FGL2，TSPO 水平預(yù)測(cè)急性腦梗死患者預(yù)后的ROC 曲線

表2 血清FGL2，TSPO 水平對(duì)急性腦梗患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

急性腦梗死是臨床常見的老年性多發(fā)腦血管疾病，輕度的缺血缺氧引起頭暈頭痛，隨著癥狀加劇，腦組織發(fā)生病變和壞死，最終引起神經(jīng)功能嚴(yán)重?fù)p傷。一年內(nèi)的致死率或致殘率高達(dá)45%[15]，是威脅人類健康的重要疾病之一。如在急性腦梗死發(fā)病早期及時(shí)干預(yù)，患者預(yù)后恢復(fù)良好，因此及時(shí)有效地評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度，對(duì)改善預(yù)后尤為重要。據(jù)報(bào)道，動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致人體高凝狀態(tài)和纖溶系統(tǒng)之間的動(dòng)態(tài)失衡，是腦梗死發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中非常重要的臨床病理因素[16]。因此，尋找與急性腦梗死預(yù)后相關(guān)的有效血清學(xué)指標(biāo)對(duì)于指導(dǎo)臨床治療、改善預(yù)后意義重大。

FGL2 屬于纖維蛋白原相關(guān)蛋白超家族，在受損組織或器官的微囊內(nèi)皮細(xì)胞中大量表達(dá)，涉及各種疾?。ㄈ绮《拘愿窝祝┑奈⒀芄δ苷系K[17]?？扇苄訤GL2 在出現(xiàn)耐受的小鼠心臟移植和肝臟移植模型中表達(dá)增高，可溶性FGL2 可能通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能抑制排斥反應(yīng)[18]。冠脈缺血再灌注大鼠心臟微血管內(nèi)有微血栓形成，可能是缺血再灌注后微循環(huán)障礙機(jī)制之一[19]。熊武芳等[20]研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性肝炎患者的肝組織病變中的淋巴細(xì)胞胞漿與PBMC 胞漿中FGL2 呈現(xiàn)高表達(dá)，提示FGL2參與了淋巴細(xì)胞相關(guān)的免疫活動(dòng)。在急性胰腺炎大鼠或患者中，胰腺組織的FGL2 表達(dá)增加，可溶性FGL2 是預(yù)測(cè)急性胰腺炎后譫妄的潛在生物標(biāo)志物[21]。本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死患者血清FGL2水平升高，提示急性腦梗死的發(fā)生與FGL2 有關(guān)。血清FGL2 水平隨著神經(jīng)功能缺損程度的加重而升高，二者呈正相關(guān)，提示FGL2 參與急性腦梗死病情發(fā)展，可能是因?yàn)镕GL2 具有促凝作用，可通過(guò)直接刺激凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶，繼而促進(jìn)血栓的形成，導(dǎo)致血管功能障礙的發(fā)生[22]。進(jìn)一步分析FGL2 與預(yù)后的關(guān)系顯示，預(yù)后不良患者血清FGL2表達(dá)水平高于預(yù)后良好患者，可知血清FGL2 表達(dá)和預(yù)后情況有關(guān)，具備作為血清生物標(biāo)志物潛力。

TSPO 是苯二氮卓受體，主要分布在膠質(zhì)細(xì)胞，在腦損傷及神經(jīng)炎癥性疾病中表達(dá)水平顯著增加，可介導(dǎo)神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展[23]。TSPO 在癡呆、腦炎等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中已被作為診斷標(biāo)志物[24]。戴恩云[25]研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者血清TSPO 表達(dá)水平升高，參與疾病的發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者血清TSPO 水平升高，提示TSPO 可能與急性腦梗死的發(fā)生有關(guān)，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)血清TSPO 與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)，提示TSPO 可能與疾病的發(fā)展有關(guān)，推測(cè)TSPO 水平升高，使血管內(nèi)皮細(xì)胞的攝脂能力增加并與低密度脂蛋白結(jié)合，加速動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，并對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性造成影響，導(dǎo)致患者腦組織缺血損傷嚴(yán)重、梗死體積加大，神經(jīng)缺損程度加重。郭蔚虹等[26]研究發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)傷性腦損傷患者中，死亡組血清TSPO 顯著高于存活組，TSPO 與創(chuàng)傷性腦損傷患者的病情進(jìn)展及預(yù)后不良有關(guān)，是創(chuàng)傷性腦損傷患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。本研究中預(yù)后不良患者TSPO 表達(dá)水平高于預(yù)后良好者，說(shuō)明TSPO 水平越高，患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)較高，其有作為預(yù)測(cè)預(yù)后標(biāo)志物潛能。ROC 曲線分析顯示，血清FGL2，TSP 聯(lián)合預(yù)測(cè)急性腦梗死患者預(yù)后的效能優(yōu)于各自單獨(dú)預(yù)測(cè)，提示血清FGL2，TSPO 可作為預(yù)測(cè)急性腦梗死患者預(yù)后的生物標(biāo)志物，為臨床預(yù)后判定提供參考。

綜上所述，血清FGL2，TSPO 水平與急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)，對(duì)患者的預(yù)后狀況具有較高的預(yù)測(cè)效能，在臨床上可廣泛使用。但是本研究樣本量較少，可能存在一定的結(jié)果偏倚，二者評(píng)估患者預(yù)后不良的最佳截?cái)嘀颠€需要后續(xù)驗(yàn)證；未對(duì)FGL2，TSPO 參與急性腦梗死的具體調(diào)控機(jī)制進(jìn)行研究，我們后續(xù)將收集更多病例以獲取更為可靠的數(shù)據(jù)，并通過(guò)基礎(chǔ)研究深入探討兩者在急性腦梗死中的具體作用機(jī)制。