劉白,李軍友,駱志成

1 臨床資料

患者女,57歲,1年前確診胃間質瘤合并肝臟轉移,行胃間質瘤切除術+肝轉移瘤射頻消融術治療。術后3個月開始服用甲磺酸伊馬替尼400 mg/d治療。服用13 d后,患者雙上肢出現(xiàn)紅斑、丘疹伴癢痛,外院皮膚科考慮藥物過敏,予依巴斯汀片口服治療,瘙癢略有緩解,但皮損未消退,且范圍擴大,軀干、四肢均出現(xiàn)紅斑、鱗屑,面部及四肢水腫。再次就診,停用甲磺酸伊馬替尼,并口服糖皮質激素及抗組胺藥物(具體藥物種類及劑量不詳)后皮損逐漸消退,癢痛癥狀緩解。患者復診時肝臟出現(xiàn)轉移灶,繼續(xù)服用甲磺酸伊馬替尼300 mg/d,3 d后出現(xiàn)全身潮紅、腫脹,面部腫脹明顯,癢痛較前加劇,皮損處有燒灼感,伴胸悶、氣短?？诜菇M胺藥物及糖皮質激素(具體用量不詳)不能緩解,遂至本科門診就診。門診診斷“紅皮病型藥疹”,并收住入院。皮膚科情況:面頸部及軀干、四肢潮紅、腫脹,上覆大量薄層糠狀鱗屑,潮紅超過體表面積的90%;口腔、外生殖器未見潰瘍(圖1)。輔助檢查:血常規(guī)白細胞計數(shù)5.55×109/L[(3.50～9.50)×109/L],中性粒細胞比率0.72(0.40～0.75),嗜酸性粒細胞比率0.00(0.00～0.08),紅細胞計數(shù)3.27×1012/L[(3.80～5.10)×1012/L],血紅蛋白109 g/L(115～150 g/L);生化全項:葡萄糖3.13 mmol/L(3.90～6.10 mmol/L),尿素8.17 mmol/L(2.60～7.50 mmol/L),總蛋白52.1 g/L(65.0～85.0 g/L),白蛋白32.3 g/L(40.0～55.0 g/L)。尿糞常規(guī)、血沉、C反應蛋白等未見明顯異常。胸部平掃:雙側腋窩淋巴結腫大;肝臟多發(fā)占位。腹部彩超:肝S5混合回聲,肝臟多發(fā)轉移瘤消融術后改變;肝內多發(fā)低回聲占位,結合病史,肝臟多發(fā)轉移瘤多考慮;左腎小囊腫Bosniak Ⅰ級;胰、脾、右腎未見異常。入院后立即停用甲磺酸伊馬替尼,予甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注(40 mg,2次/d),依巴斯汀片口服,地奈德乳膏、3%硼酸溶液外用。同時予補液、支持等治療。治療5 d后,全身潮紅腫脹明顯消退,癢痛癥狀好轉,遂出院。出院后門診定期復診調整治療方案。1個月后電話隨訪,患者全身潮紅、腫脹消退,局部有色素沉著,無痛癢(圖2),目前仍在隨訪中。

圖1a～1b 入院時,患者軀干潮紅、腫脹,上覆薄層糠狀鱗屑

圖2a～2b 1個月后,軀干皮膚基本恢復正常

2 討論

甲磺酸伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑,是治療慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia, CML)及惡性胃腸道間質腫瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)的一線用藥[1-2]。在皮膚科,甲磺酸伊馬替尼對不能手術或者已經(jīng)發(fā)生轉移的隆突性皮膚纖維肉瘤、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性肥大細胞增生癥及有c-kit突變的黑素瘤等疾病治療有效[2-3]。甲磺酸伊馬替尼耐受性良好,嚴重不良反應發(fā)生率低。一旦發(fā)生不但影響患者的生活質量,對其身體及心理健康均可能造成影響,還可能影響藥物治療的依從性。在既往的文獻報道及藥品說明書中可以看到,甲磺酸伊馬替尼的不良反應包括:水腫、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、肌痛、肌痙攣、皮疹以及中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、肝酶升高、充血性心力衰竭等[2]。其中皮膚黏膜的不良反應是甲磺酸伊馬替尼的常見不良反應之一,且表現(xiàn)多樣,常模仿其他多種皮膚疾病表現(xiàn)。常見的皮膚黏膜的不良反應包括:非特異性紅斑、光敏反應、眶周或下肢水腫、皮膚及黏膜色素異常、蕁麻疹、苔蘚樣皮炎、嗜中性皮病、玫瑰糠疹、銀屑病樣改變等,Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病等重癥藥疹較為少見[2-3]。既往文獻報道中多以個案報道為主,其中紅皮病型藥疹,即剝脫性皮炎型少有報道[4-6]。

甲磺酸伊馬替尼致紅皮病一般首次發(fā)病發(fā)生在服用藥物1～3周時,再次服用則在數(shù)小時至數(shù)日發(fā)作。臨床表現(xiàn)為全身潮紅、腫脹,有糠狀脫屑,伴有劇烈瘙癢、刺痛、灼燒感等不適。血常規(guī)常出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增高。發(fā)病機制目前尚不明確,多數(shù)報道認為,甲磺酸伊馬替尼引發(fā)的皮膚黏膜不良反應為劑量相關[1, 3],也有學者認為可能與超敏反應有關[5]。本例紅皮病患者在第1次服用甲磺酸伊馬替尼400 mg/d約2周時開始出現(xiàn)皮膚不良反應,治療后緩解。再次服用時劑量調整為300 mg/d,服用3 d即出現(xiàn)全身潮紅、腫脹,并伴有癢痛難忍、灼熱等不適。根據(jù)本例發(fā)病特點,考慮此患者發(fā)病機制為超敏反應可能性大。查血常規(guī)嗜酸性粒細胞未升高,考慮與入院前使用糖皮質激素有關。給予系統(tǒng)糖皮質激素治療5 d后明顯緩解。

較輕的皮膚不良反應具有一定的自限性,藥物減量或者及時停藥,皮疹可逐漸消退,或者可以通過服用抗組胺藥物聯(lián)合外用糖皮質激素藥膏緩解?？稍谄p消退后從小劑量開始逐步恢復治療[1-2]。甲磺酸伊馬替尼所致重癥皮膚不良反應如診療及時得當,預后尚可,死亡率不高。處理措施為:立即停用甲磺酸伊馬替尼,并系統(tǒng)使用中等劑量到大劑量糖皮質激素[如0.5～1 mg/(kg·d)],盡快減輕不良反應給患者帶來的不適。發(fā)生重癥藥疹的患者不推薦再次使用甲磺酸伊馬替尼,建議嘗試第二代酪氨酸酶抑制劑,如尼洛替尼或達沙替尼替代治療。如必須使用甲磺酸伊馬替尼,可考慮在使用的同時服用小劑量糖皮質激素治療,但有可能延長藥疹的病程,同時甲磺酸伊馬替尼的療效是否受到影響,需長期隨訪[7-8]。本例患者目前糖皮質激素已經(jīng)減停,繼續(xù)服用甲磺酸伊馬替尼(300 mg/d)后曾出現(xiàn)軀干輕度紅斑,服用抗組胺藥物即可緩解,目前未再復發(fā)。

隨著甲磺酸伊馬替尼在臨床的廣泛使用,其不良反應受到臨床醫(yī)生的重視。其引起的皮膚黏膜不良反應種類較多,嚴重程度不一。較為嚴重的不良反應可能會限制甲磺酸伊馬替尼的使用劑量,甚至中斷原發(fā)疾病的治療。因此正確認識甲磺酸伊馬替尼引起的皮膚黏膜不良反應對皮膚科醫(yī)生來說是至關重要的,有助于及早發(fā)現(xiàn)藥物對生命的潛在威脅,并盡早處理,從而優(yōu)化治療的依從性,改善原發(fā)疾病的治療及預后。