唐仕敏， 李娜， 王明選， 李勇， 毛英， 李丹丹， 楊帆， 孔德華， 李韻

遂寧市中心醫(yī)院，四川 遂寧 629000

食管癌是全世界常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率一直居高不下，據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）的Globocan 項(xiàng)目2018年報(bào)告估計(jì)，全球新增食管癌患者57.2 萬(wàn)例， 食管癌死亡患者50.9 萬(wàn)例[1]。食管癌也是我國(guó)高發(fā)惡性腫瘤之一，2020年我國(guó)食管癌新發(fā)病例數(shù)為32.4 萬(wàn)例，占全球新發(fā)病例的53.70%，疾病負(fù)擔(dān)仍然較重[2]。由于食管癌早期癥狀不典型，早診率低，近75%的患者確診時(shí)已為晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，化療成為該部分患者的主要治療手段之一。但由于化療不良反應(yīng)重、易產(chǎn)生耐藥等，最終導(dǎo)致治療失敗。中醫(yī)藥治療食管癌，尤其在緩解臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、減輕化放療毒副反應(yīng)以及增強(qiáng)機(jī)體免疫等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)[3-5]。半夏瀉心湯源于《傷寒雜病論》，為辛開苦降、調(diào)和脾胃陰陽(yáng)的代表方劑，該方具有祛邪不傷正的特點(diǎn)，隨證加減，對(duì)提高惡性腫瘤治療療效及減輕副作用方面大有裨益。本研究擬采用前瞻干預(yù)性隨機(jī)對(duì)照研究探索半夏瀉心湯加減方劑聯(lián)合TP 方案化療在晚期食管鱗癌中的療效和安全性，明確中醫(yī)藥傳統(tǒng)方劑與化療是否具有協(xié)同功效，為晚期食管癌患者臨床治療提供指導(dǎo)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究采用單中心前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、干預(yù)性研究方法，病例來(lái)源于2021年7月1日至2022年8月1日遂寧市中心醫(yī)院符合納排標(biāo)準(zhǔn)的初治不可手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者142 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法，將患者按1∶1 比例隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，截至2022年8月1日，試驗(yàn)組入組71例患者，對(duì)照組入組71例患者。試驗(yàn)組使用半夏瀉心湯為核心處方的加減治療聯(lián)合TP 方案化療，對(duì)照組僅給予TP 方案化療。本研究經(jīng)遂寧市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過（批件號(hào)：LLSNCH20210031），所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《食管癌規(guī)范化診療指南》（2018年，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)），所有患者均經(jīng)過明確的病理診斷為食管鱗癌；病理分期標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）食管癌TNM 分期（2017年，第8版）。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理證實(shí)不可手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌；②18 歲≤年齡≤75 歲，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，體能評(píng)分（ECOG PS）為0 或1 分；③患者充分知情，依從性良好，并自愿簽署知情同意書；④既往從未接受過系統(tǒng)性抗腫瘤治療，同時(shí)必須不適合進(jìn)行根治性治療如根治性放化療或手術(shù)的患者（既往接受過針對(duì)食管鱗癌的新輔助、輔助治療或根治性放化療，但治療完成6個(gè)月后發(fā)生疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的受試者允許入選）；⑤同意并能夠服用中藥湯劑者；⑥患者至少存在一個(gè)可測(cè)量的病灶， 由研究者根據(jù)RECISTv1.1 進(jìn)行評(píng)估，且基線影像學(xué)評(píng)估應(yīng)在研究藥物首次給藥前28 天內(nèi)進(jìn)行；位于既往放療照射野內(nèi)的病灶，如果根據(jù)RECIST v1.1 證實(shí)其發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展，則可視為可測(cè)量病灶；⑦患者無(wú)化療和中藥治療禁忌證。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①腺癌、腺鱗混合型或其他病理類型食管癌；②既往或合并其他惡性腫瘤病史者；③合并嚴(yán)重的器質(zhì)性病變或感染者，精神病患者及智力、語(yǔ)言障礙者，妊娠或準(zhǔn)備妊娠、哺乳期女性；④不能耐受化療的患者；⑤臨床資料不完整者。

1.2.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

①依從性差，不能繼續(xù)化療，和/或不能配合中藥治療者；②治療過程中發(fā)生意外事件而不能堅(jiān)持治療者；③試驗(yàn)過程中自行退出者；④失訪者。

1.3 治療方法

1.3.1 化療藥物及方案

化療方案：紫杉醇+順鉑，劑量參照2021 版《CSCO 食管癌診療指南》。入院后第1 天靜脈滴注紫杉醇注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字0H7208519，規(guī)格5 mL∶30 mg），每次主要為150 mg/m2，少部分體能狀況較差的患者每次為135 mg/m2，少部分體能狀況較好的患者每次為175 mg/m2，每天一次；第1 天給予注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023460，規(guī)格：10 mg）靜脈滴注，每次75 mg/m2，每天一次，每21天重復(fù)。

1.3.2 半夏瀉心湯加減干預(yù)

入組病例根據(jù)病證、癥結(jié)合的原則，以半夏瀉心湯為核心辨病處方加減治療。

辨病處方為半夏瀉心湯：半夏12 g，黃芩10 g，干姜10 g，人參20 g，炙甘草6 g，黃連5 g，大棗15 g。辨證加減：水熱互結(jié)中焦，脾胃升降失常所致的痞證或舌苔厚膩者，可去人參、干姜、大棗，加生姜15 g；胃氣虛弱，寒熱錯(cuò)雜所致的痞證，可加炙甘草用量為15 g；上熱下寒，腹痛欲嘔吐者，去黃芩，加桂枝10 g，并加重黃連用量為10 g。辨癥加減：伴泛酸、嘔惡者，加吳茱萸3 g；伴有腸鳴，口臭穢，或矢氣多，大便不暢，加防風(fēng)、蓽茇各10 g；伴納食不香，食欲不振，加谷麥芽各30 g，雞內(nèi)金、雞矢藤各15 g；伴燒心、吐酸、口中流涎，加浙貝母15 g，烏賊骨15 g。用量用法：水煎服，日一劑，分早晚兩次溫服150 ml。中藥全部由遂寧市中心醫(yī)院中藥房配藥。

1.3.3 研究方案

試驗(yàn)組使用半夏瀉心湯為核心處方的加減治療聯(lián)合TP方案化療，每3周復(fù)診調(diào)整處方1次，連續(xù)中藥治療，治療周期與化療周期同步，對(duì)照組僅給予TP 方案化療。兩組化療均以3 周為一個(gè)給藥周期，最多治療6 個(gè)周期。所有患者均完成6 周期治療，治療結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.4 觀察指標(biāo)

①療效指標(biāo)：病灶局控率、無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。②毒副反應(yīng)：主要觀察消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐）。③營(yíng)養(yǎng)狀況：PG-SGA 評(píng)分、 體重指數(shù)（body mass index，BMI）：BMI=體重（kg）/[身高（m）2]。

1.5 療效評(píng)價(jià)及標(biāo)準(zhǔn)

從首次給藥起至1年內(nèi)，每6周（±7天）進(jìn)行一次影像學(xué)評(píng)估；1年之后，每12 周（±7 天）進(jìn)行一次影像學(xué)評(píng)估，直至疾病進(jìn)展、開始新的抗腫瘤治療、受試者退出研究或研究結(jié)束，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。根據(jù)RECIST（實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）1.1版本進(jìn)行抗腫瘤療效評(píng)估[6]。包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease， SD）和進(jìn)展（progressive disease， PD）。 客觀緩解率（objective response rate， ORR）=[（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）]×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=[（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）]×100%。治療前及開始治療后每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、血脂等實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)。不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 5.0）用于記錄不良事件并對(duì)其分級(jí)[7]。營(yíng)養(yǎng)評(píng)估采用PG-SGA 評(píng)估表分別于每周期治療前1天及最后一周期治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。PG-SGA 營(yíng)養(yǎng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：0 ～ 1 分無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良；2 ～ 3 分可疑營(yíng)養(yǎng)不良； 4 ～ 8 分中度營(yíng)養(yǎng)不良；≥9 分重度營(yíng)養(yǎng)不良。

1.6 隨訪

采用住院、門診、微信、電話等方式進(jìn)行隨訪，了解患者生存情況，隨訪截止時(shí)間2023年2月1日。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 26.0 軟件對(duì)定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法估計(jì)PFS，生存差異比較采用對(duì)數(shù)秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共入組食管鱗癌患者142例（試驗(yàn)組失訪1 例，主動(dòng)退出4 例，對(duì)照組失訪1 例），最終有136 例完成治療。失訪與退出患者資料不納入統(tǒng)計(jì)分析。試驗(yàn)組男性39 例，女性27 例， 18 歲到59 歲之間36 例，60 歲至75 歲之間30 例，分期：Ⅲ期16 例，Ⅳ期50 例，ECOG 評(píng)分0 分20 例，1 分46 例，吞咽困難0 級(jí)15 例，1 級(jí)20 例，2 級(jí)31 例，首次營(yíng)養(yǎng)評(píng)估0～1分15例，2～3分20例，4～8分21例，≥9分10例，治療前BMI（22.20±2.20）kg/m2；對(duì)照組男性41 例，女性29 例，中位年齡，18 歲到59 歲之間39 例，60 歲至75 歲之間31 例，分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期57例，ECOG 評(píng)分0分26例，1分44 例，吞咽困難0 級(jí)15 例，1 級(jí)19 例，2 級(jí)36 例，首次營(yíng)養(yǎng)評(píng)估0～1分12例，2～3分25例，4～8分23例，≥9分10例，治療前BMI（22.11±2.26）kg/m2。兩組患者人口學(xué)資料及基線臨床特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者人口學(xué)資料及基線臨床特征[n（%）]Table 1 Demographic data and baseline clinical characteristics of patients in both groups[n（%）]

試驗(yàn)組以半夏瀉心湯為辨病主方，結(jié)果顯示，水熱互結(jié)中焦，脾胃升降失常所致的痞證或舌苔厚膩者9例，胃氣虛弱，寒熱錯(cuò)雜所致的痞證12 例，上熱下寒，腹痛欲嘔吐者36 例；伴泛酸、嘔惡者41例，伴有腸鳴，口臭穢，或矢氣多，大便不暢者10例，伴燒心、吐酸、口中流涎者50例。

2.2 療效評(píng)價(jià)

2.2.1 近期療效

試驗(yàn)組66 例完成化療，對(duì)照組70 例完成化療。試驗(yàn)組CR 3 例（4.55%），PR 27 例（40.91%），SD 18 例（27.27%），PD 18 例（27.27%），ORR 30 例（45.46%），DCR 48 例（72.73%）。對(duì)照組患者CR 2例（2.86%），PR 25例（35.71%），SD 9例（12.86%），PD 34 例（48.57%），ORR 27 例（38.57%），DCR 36 例（51.43%）。兩組ORR 對(duì)比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.661，P= 0.416）。試驗(yàn)組DCR 48 例（72.73%），對(duì)照組DCR 36 例（51.43%），兩組對(duì)比，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.525，P=0.011），具體詳見表2。

表2 兩組近期療效對(duì)比[n（%）]Table 2 Comparison of short-term efficacy between the two groups[n（%）]

2.2.2 生存分析

試驗(yàn)組中位PFS 5.9 個(gè)月，對(duì)照組中位PFS 4.5 個(gè)月，兩組患者PFS 比較，試驗(yàn)組PFS 明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=31.597，P=0.000），見圖1。

圖1 兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較Figure 1 Comparison of progression-free survival time between the two groups

2.2.3 毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)

毒副反應(yīng)方面，主要評(píng)估了兩組惡心嘔吐情況，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），詳見表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)結(jié)果比較Table 3 Comparison of toxic and side effects between the two groups

2.3 兩組患者營(yíng)養(yǎng)狀況

兩組患者六周期化療結(jié)束后PG-SGA 評(píng)分顯示，試驗(yàn)組中度營(yíng)養(yǎng)不良35 例（53.03%），重度營(yíng)養(yǎng)不良11 例（16.67%），對(duì)照組中度營(yíng)養(yǎng)不良23 例（32.85%），重度營(yíng)養(yǎng)不良37 例（52.86%），兩組比較，試驗(yàn)組營(yíng)養(yǎng)情況優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.799，P=0.000），詳見表4。

表4 六周期化療結(jié)束后兩組PG-SGA營(yíng)養(yǎng)評(píng)分結(jié)果對(duì)比[n（%）]Table 4 Comparison of PG-SGA nutritional scores between the two groups after six cycles of chemotherapy [n（%）]

3 討論

食管癌總體療效較差，尤其是晚期食管癌患者，化療成為該部分患者的主要治療手段之一，晚期食管癌有效率約為35%～60%。

食管癌屬中醫(yī)“噎膈”范疇[8]，現(xiàn)代中醫(yī)把食管癌的病因歸于虛、郁、痰、癖、熱五端。在辨證分型方面，以痰氣交阻、痰癖互結(jié)、熱毒傷陰、脾胃虧虛等最為多見。根據(jù)食管癌的不同時(shí)期、不同證型，以扶正祛邪為主要治療原則，選擇扶正培本、理氣行滯、滌痰化癖、清熱散結(jié)等不同療法治療疾病。隨著國(guó)家大力支持和鼓勵(lì)，中醫(yī)治療已經(jīng)從簡(jiǎn)單的臨床觀察蛻變成大量系統(tǒng)化、科學(xué)的、規(guī)范化治療方案[9]。半夏瀉心湯源自《傷寒雜病論》，是由半夏、黃芩、干姜、人參、黃連、大棗、炙甘草等藥材組成的經(jīng)典中藥方劑，具有辛開苦降、斡旋中焦氣機(jī)、調(diào)和脾胃陰陽(yáng)的作用[10]。并且方中的多味中藥經(jīng)現(xiàn)代藥理研究證實(shí)有直接抗腫瘤作用，如半夏、干姜、人參、黃連等單藥或提取物具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、改善腫瘤微環(huán)境、提高機(jī)體免疫力的作用[11-15]。研究表明，半夏瀉心湯加減具有抗腫瘤作用[16-17]。崔姍姍等[18]在實(shí)驗(yàn)研究中也觀察到半夏瀉心湯有阻滯食管癌Eca9706細(xì)胞分化周期、影響腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，并適時(shí)抑制信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）蛋白活性。Kim HR 等[19]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯顯著增強(qiáng)了順鉑對(duì)肺癌A549 細(xì)胞的凋亡作用。而且，半夏瀉心湯誘導(dǎo)凋亡可能是介導(dǎo)順鉑作用于A549 細(xì)胞的關(guān)鍵機(jī)制。半夏瀉心湯可能增強(qiáng)順鉑的抗癌作用?？梢姲胂臑a心湯應(yīng)用于食管癌，有一定的理論基礎(chǔ)。

目前國(guó)內(nèi)外，對(duì)半夏瀉心湯應(yīng)用于食管癌的相關(guān)研究較少。吳茂林等[20]回顧性分析70 例半夏瀉心湯加減應(yīng)用于晚期食管癌的病例，結(jié)果顯示中位生存期治療組優(yōu)于對(duì)照組。本研究的中期數(shù)據(jù)分析顯示，試驗(yàn)組中位PFS 5.9 個(gè)月，對(duì)照組中位PFS 4.5 個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OS 數(shù)據(jù)尚未達(dá)到研究終點(diǎn)，顯示出了一定的生存獲益潛力。楊濤[21]將98 例晚期食管癌患者作為研究對(duì)象，中藥組在普通組治療基礎(chǔ)上加用半夏瀉心湯。結(jié)果顯示：中藥組治療總有效率高于普通組，嚴(yán)重骨髓抑制發(fā)生率、嚴(yán)重惡心嘔吐發(fā)生率均低于普通組。蘇忠等[22]采用半夏瀉心湯聯(lián)合放松訓(xùn)練治療腫瘤患者化療致胃腸道反應(yīng)，可有效緩解惡心嘔吐癥狀，降低嘔吐發(fā)生頻次，提高患者生活質(zhì)量。本研究顯示，試驗(yàn)組DCR 優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但ORR 差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見半夏瀉心湯加減干預(yù)，在一定程度上提高了晚期食管癌患者的近期療效。毒副反應(yīng)方面，試驗(yàn)組明顯降低了惡心嘔吐發(fā)生程度，優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見半夏瀉心湯在減輕惡心嘔吐方面有顯著優(yōu)勢(shì)。本研究PGSGA 評(píng)分顯示試驗(yàn)組重度營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，總體比較，試驗(yàn)組PG-SGA評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組。張一力等[23]研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯加味治療含順鉑化療誘發(fā)的遲發(fā)性消化道反應(yīng)與阿瑞匹坦聯(lián)合地塞米松及支持對(duì)癥治療的效果相當(dāng)，但在改善食欲和腹脹癥狀方面具有優(yōu)勢(shì)。由此可見，半夏瀉心湯加減干預(yù)可能通過改善患者惡心嘔吐等不良反應(yīng)，改善患者食欲等作用，提高試驗(yàn)組的營(yíng)養(yǎng)狀況。營(yíng)養(yǎng)狀況較好的患者，對(duì)化療的耐受性也更好，能更好的按時(shí)、足量完成化療，可能對(duì)提高患者的近期療效和遠(yuǎn)期療效有極大的幫助。

綜上，本研究提示半夏瀉心湯加減干預(yù)提高了晚期食管鱗癌化療的近期臨床療效、PFS，減輕了化療毒副反應(yīng)，改善了患者營(yíng)養(yǎng)狀況，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。但該研究為單中心研究，病例數(shù)較小，可能存在數(shù)據(jù)偏倚，仍需多中心、大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證。