潘嫚莉，戴曉榮，楊發(fā)明

（蚌埠醫(yī)學院附屬泰興市人民醫(yī)院消化內科，江蘇 225400）

幽門螺旋桿菌（helicobacterpylori,Hp）廣泛分布在胃黏膜組織中,具有感染率高、致病性強的特點,早在1994 年已被世界衛(wèi)生組織認定為胃癌第一類致病原[1],2015 年召開的“幽門螺旋桿菌胃炎京都全球共識研討會”提出,對于幽門螺旋桿菌感染者,除非有抗衡方面考慮,均應給予根除治療[2]。鉀離子競爭性酸阻斷劑（potassium-competitive acid blockers,P-CABs）是一類新型抑酸藥,有較好的抑酸性,其代表藥為伏諾拉生。阿莫西林則是治療Hp 的常用藥物,耐藥性較低[3-4]。目前多項研究表明,伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林和甲硝唑三聯(lián)療法用于Hp 補救治療的根除率高達98.0%,明顯強于質子泵抑制劑（PPI）,且具有較好安全性[5]。國內外知名學者提出,伏諾拉生和阿莫西林組成的二聯(lián)方案可能成為潛在的Hp一線根除方案[6]。本文選取2021 年3 月—2022 年12月于我科門診就診的1 085 例Hp 感染患者,探討伏諾拉生聯(lián)合高劑量阿莫西林根除Hp 的效果及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 Hp 感染患者1 085 例,隨機分成觀察組537 例和對照組548 例。觀察組男性253 例,女性284 例,平均年齡42.5±8.3 歲,其中慢性胃炎432例。對照組男性261 例,女性287 例,年齡44.2±9.5歲,其中慢性胃炎497 例。納入標準:（1）13C-尿素呼氣試驗和（或）胃鏡病理檢測Hp 陽性;（2）初次接受Hp 根除治療;（3）年齡≥18 歲;（4）自愿加入本試驗,簽署知情同意書。排除標準:（1）治療前1 個月內接受過PPI、鉍劑及抗生素治療;（2）既往有上消化道手術史;（3）妊娠、哺乳期婦女;（4）合并嚴重呼吸道、心肝腎、惡性腫瘤等疾病;（5）長期嗜酒或其他任何增加治療不良反應風險的情況;（6）對本研究相關藥物過敏。終止標準:治療期間出現(xiàn)無法耐受的嚴重不良反應或其他疾病不能繼續(xù)參加試驗者。剔除標準:患者依從性差（藥物服用量少于80%或未復查13C-尿素呼氣試驗）。兩組患者在年齡、性別、病因構成上差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）,具有可比性。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 向兩組患者強調正規(guī)服藥的重要性,告知正確的服藥方法及可能出現(xiàn)的不良反應。觀察組:采用伏諾拉生與阿莫西林二聯(lián)療法。富馬酸伏諾拉生片（Takede Pharmaceutical Company Limited）20 mg,2 次/d,餐前0.5 h 口服;阿莫西林膠囊（珠海聯(lián)邦制藥廠有限公司）1 000 mg,3 次/d,持續(xù)服藥14天。對照組:采用標準質子泵抑制劑四聯(lián)療法。雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（濟川藥業(yè)集團有限公司）20 mg,2次/d,餐前0.5 h 口服;麗珠維三聯(lián)（麗珠集團麗珠制藥廠）餐前2 粒+餐后2 粒,2 次/d,持續(xù)用藥14 d。

1.3 觀察指標及判斷標準 （1）Hp 根除率:患者服藥結束后4 周,早晨空腹復查13C-尿素呼氣試驗,陰性表明Hp 根除成功,陽性則表明根除失敗。（2）不良反應:通過門診、微信、電話等方式對患者進行隨訪,觀察并記錄服藥過程中的藥物相關不良反應,如惡心,嘔吐、厭食、腹痛、腹瀉、皮疹、心慌、頭暈、乏力等,以最明顯的一種不良反應進行統(tǒng)計分析。（3）成本—效果分析[7]:成本—效果分析的目的在于探索達到某一治療效果時成本較低的治療方案。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s 表示,組間比較采用t 檢驗;計數(shù)資料以頻數(shù)和率表示,組間比較采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。分別采用意向性分析（intentionto-treat analysis,ITT）和符合方案集分析（per-protocol analysis,PP）比較兩組Hp 根除率。

2 結果

2.1 兩組Hp根除率比較 觀察組有12 例、對照組有14 例因藥物服用量少于80%或未能復查13C 呼氣試驗而剔除,最終觀察組525 例、對照組534 例按計劃完成整個研究。按ITT 分析,觀察組Hp 根除率為92.7%,高于對照組的81.6%,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。按PP 分析,觀察組Hp 根除率為94.9%,高于對照組的83.7%,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者Hp 根除率比較 n（%）

2.2 兩組不良反應比較 觀察組不良反應總發(fā)生率6.3%,低于對照組的10.8%,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應程度均較輕,給予對癥處理后消失。見表2。

表2 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 n（%）

2.3 成本—效果分析 觀察組伏諾拉生與阿莫西林二聯(lián)療法根除費用305.54 元,對照組質子泵抑制劑四聯(lián)療法根除費用447.32 元,觀察組成本-效果比為3.22（305.54/94.9）,優(yōu)于對照組的5.43（447.32/83.7）。

3 討論

以往Hp 感染主要采用質子泵抑制劑和抗生素等藥物聯(lián)合治療,馬斯特里赫特Ⅴ共識推薦含鉍劑四聯(lián)療法為Hp 感染的一線治療方案,即1 種質子泵抑制劑+1 種鉍劑+2 種抗生素（餐后口服）,療程10～14 天,但此方案未能達到預期Hp 根除率,且長期使用多種抗生素會增強Hp 耐藥性,不良反應也較多,如果根除失敗還會給后續(xù)治療帶來極大困難。各國學者為尋找根除和預防幽門螺桿菌新方案不斷探索。二聯(lián)療法曾在歐美國家廣泛采用,后被三聯(lián)和四聯(lián)療法取代,但近年來高劑量二聯(lián)療法[8-9]和新型抑酸劑二聯(lián)療法受到關注[10-11]。高劑量二聯(lián)療法主要用藥思路:加大PPI 使用劑量和頻次,提高胃內pH值至6～8,使幽門螺桿菌處于生長活躍期,抗生素更易殺菌[12]。PPI 和大劑量阿莫西林組成的高劑量二聯(lián)療法具有較高的根除率而受到廣泛關注,但因劑量過大所致的不良反應限制了該方案的應用[13]。PPI 是治療胃酸相關疾病的主要藥物,但也存在起效慢和個體間變異大等缺點,有研究者認為在Hp 根除療法中可用其他高效抑酸藥代替PPI。鉀離子競爭性酸阻斷劑（P-CABs）是一類新型抑酸藥物,其代表藥物為伏諾拉生[14-15],通過與K+競爭H+-K+-ATP 酶（質子泵）上的結合位點而抑制胃壁細胞分泌胃酸,具有結構穩(wěn)定、起效快、抑酸效果持久、個體差異小和不良反應少等特點,效果優(yōu)于PPI[16]。調查顯示,Hp 對抗菌藥物普遍存在耐藥[17],成為Hp 根除率下降的主要因素,其中阿莫西林耐藥率最低,僅4.55%[18],所以在探索新的二聯(lián)方案中優(yōu)先選擇伏諾拉生與阿莫西林進行組合。

本研究結果顯示,按ITT 分析觀察組Hp 根除率為92.7%,高于對照組的81.6%,按PP 分析觀察組Hp 根除率為94.9%,高于對照組的83.7%,差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組不良反應總發(fā)生率6.3%,低于對照組的10.8%,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組根除Hp 費用低于對照組,成本-效果比優(yōu)于對照組。說明伏諾拉生與阿莫西林二聯(lián)療法根除Hp 感染較標準四聯(lián)方案更為有效,安全性更好,治療成本低。