李幫濤，龐啟明，肖美芳，黃 燕，李虹艾，王 翠，張素麗，張華玲，向 偉，2

（1.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心，海南 ?？?570206；2.海南醫(yī)學(xué)院國(guó)家衛(wèi)健委熱帶病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南 ?？?570206）

熱性驚厥是幼兒最常見的驚厥性疾?。?］。熱性驚厥的發(fā)病率在不同國(guó)家、不同地區(qū)有所不同，在美國(guó)和歐洲7 歲以下的兒童熱性驚厥發(fā)病率為2%～5%，在日本為6%～9%［2］，而我國(guó)不同地區(qū)報(bào)道的發(fā)病率差異較大，波動(dòng)范圍1%～13%［1］。維生素D 參與調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞免疫功能。IL‐6 作為一種常見的重要細(xì)胞因子，可能通過參與機(jī)體的免疫反應(yīng)進(jìn)而影響熱性驚厥的發(fā)生［3］。海南省地處熱帶季風(fēng)氣候，紫外線光線相對(duì)較強(qiáng)，日照時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，區(qū)域特殊。本研究旨在研究海南省兒童血清25‐（OH）D3、IL‐6 水平與兒童熱性驚厥發(fā)生的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2017 年01 月～2022 年10 月就診于海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心、確診為熱性驚厥的患兒241 例為熱性驚厥組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為熱性驚厥，參考《熱性驚厥診斷治療與管理專家共識(shí)（2017 實(shí)用版）》［4］；（2）患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在其他顱內(nèi)占位性疾病或嚴(yán)重顱內(nèi)感染等；（2）合并癲癇；（3）合并電解質(zhì)紊亂、遺傳代謝性疾病等；（4）低出生體重兒或早產(chǎn)兒；（5）臨床資料不完整者。其中男性158 例（65.56%），女性83 例（34.44%），男∶女為1.9∶1；年齡4 月10 天～9 歲2月，平均年齡（2.59±1.63）歲。根據(jù)臨床特征可分為單純性熱性驚厥和復(fù)雜性熱性驚厥。

選取就診于海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心兒童保健科門診進(jìn)行健康體檢、無不適癥狀的100 名健康兒童作為對(duì)照組。其中男性65 例（65%），女性35例（35%），男∶女為1.8∶1；年齡4 月22 天～6 歲11月，平均年齡（2.68±1.34）歲。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并簽署家屬知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 所有入組兒童進(jìn)行血清25‐（OH）D3水平、IL‐6 水平測(cè)定，并錄入年齡、性別、季節(jié)等臨床信息。

1.2.2 血清25‐（OH）D3測(cè)定 采用直接化學(xué)發(fā)光技術(shù)的競(jìng)爭(zhēng)免疫測(cè)試法檢測(cè)受試者血清25‐（OH）D3水平，25‐（OH）D3試劑盒及配套質(zhì)控品、標(biāo)準(zhǔn)品均由深圳市亞輝龍生物科技股份有限公司提供。

1.2.3 血清IL‐6 測(cè)定 采用雙抗夾心法原理，應(yīng)用抗原抗體和熒光量子點(diǎn)免疫層析技術(shù)，檢測(cè)人血中IL‐6 的含量。使用深圳市金準(zhǔn)生物醫(yī)學(xué)工程有限公司生產(chǎn)的IL‐6 指控品進(jìn)行質(zhì)量控制，確保測(cè)試結(jié)果的有效性和準(zhǔn)確性。

1.2.4 分 組 及 分 析 兒 童 血 清25‐（OH）D3≤ 12.5 nmol/L 為維生素D 嚴(yán)重缺乏，12.5 nmol/L<25‐（OH）D3≤ 37.5 nmol/L 為維生素D 缺乏，37.5 nmol/L<25‐（OH）D3≤ 50 nmol/L 為 維 生 素D 不足，50 nmol/L<25‐（OH）D3≤ 250 nmol/L 為適宜維 生 素D 水 平，250 nmol/L<25‐（OH）D3≤ 375 nmol/L 為維生素D 過量，25‐（OH）D3>375 nmol/L為維生素D 中毒［5］。本研究無維生素D 過量和維生素D 中毒的病例。對(duì)熱性驚厥兒童血清25‐（OH）D3與IL‐6 水平進(jìn)行多角度分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Kruskal‐Wallis 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

共納入341 例研究對(duì)象，其中熱性驚厥組患兒241 例，其中 男性158 例、女性83 例，年齡（2.59±1.63）歲；健康對(duì)照組兒童100 名，其中男性65 名、女性35 名，年齡（2.68±1.34）歲；兩組性別、年齡的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表1。

表1 熱性驚厥組與健康對(duì)照組一般資料及血清25-（OH）D3、IL-6 水平比較Tab 1 General information and comparison of serum 25- （OH）D3 and IL-6 levels between the febrile convulsion group and the healthy control group

2.2 熱性驚厥組和健康對(duì)照組血清25‐（OH）D3、IL‐6 水平比較

熱性驚厥組和健康對(duì)照組的血清25‐（OH）D3值呈正態(tài)分布，熱性驚厥組和健康對(duì)照組的血清25‐（OH）D3均值分別為（78.77±20.37）nmol/L 與（96.55±29.74）nmol/L，熱性驚厥組血清25‐（OH）D3水平明顯低于健康對(duì)照組，兩組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=?6.359，P<0.001）。而血清IL‐6 水平均呈偏態(tài)分布，熱性驚厥組與健康對(duì)照組的血清IL‐6 水 平 描 述 為0.520 0（0.065 0，2.480）ng/mL 與0.002 0（0.002 0，0.002 5）ng/mL，熱性驚厥組血清IL‐6 水平明顯高于健康對(duì)照組，兩組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=?14.291，P<0.001），見表1。

進(jìn)一步比較熱性驚厥組兒童血清25‐（OH）D3水平、IL‐6 水平在不同性別間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.320，P>0.05；Z=?0.558，P>0.05）；健康對(duì)照組兒童血清25‐（OH）D3水平、IL‐6 水平在不同性別間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.258，P>0.05；Z=?0.472，P>0.05），見表2。

表2 不同性別熱性驚厥兒童與健康對(duì)照組血清25-（OH）D3、IL-6 水平情況比較Tab 2 Comparison of serum 25-（OH）D3 and IL-6 levels between children with febrile convulsion and healthy control groups in differ-ent gender

2.3 不同程度的熱性驚厥兒童與血清25‐（OH）D3、IL‐6 水平比較

熱性驚厥兒童分為單純性熱性驚厥176 例和復(fù)雜性熱性驚厥65 例。復(fù)雜性熱性驚厥兒童血清25‐（OH）D3水平明顯低于單純性熱性驚厥兒童，兩組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.612，P<0.05）。復(fù)雜性熱性驚厥兒童IL‐6 水平明顯高于單純性熱性驚厥兒童，兩組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=?10.151，P<0.001），見表3。相關(guān)性分析顯示，血清25‐（OH）D3水 平 與 熱 性 驚 厥 呈 負(fù) 相 關(guān)（γ=?0.393，P<0.05）；而血清IL‐6 水與其呈正相關(guān)（γs=0.328，P<0.05）。

表3 不同嚴(yán)重程度的熱性驚厥組兒童血清25-（OH）D3、IL-6 水平情況比較Tab 3 Comparison of serum 25- （OH）D3 and IL-6 levels in children with febrile convulsion of different severity levels

進(jìn)一步比較復(fù)雜性熱性驚厥和單純性熱性驚厥兩個(gè)亞組的25‐（OH）D3水平和IL‐6 水平在不同性別間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 不同性別的熱性驚厥兒童血清25-（OH）D3和IL-6 水平情況比較Tab 4 Comparison of serum 25- （OH）D3 and IL-6 levels in children with febrile convulsion of different gender

表5 不同血清25-（OH）D3水平與熱性驚厥嚴(yán)重程度的比較Tab 5 Comparison of different serum 25-（OH）D3 levels and severity of febrile convulsion

2.4 不同水平的血清25‐（OH）D3 與熱性驚厥嚴(yán)重程度的比較

根據(jù)血清25‐（OH）D3水平，將熱性驚厥兒童分為維生素D 非缺乏組、維生素D 缺乏組和維生素D不足組。維生素D 非缺乏組有209 例，其中單純性熱性驚厥兒童165 例，復(fù)雜性熱性驚厥44 例，25‐（OH）D3水平的均值為（84.37±15.42）nmol/L；維生素D 缺乏組有25 例，其中單純性熱性驚厥兒童10 例，復(fù)雜性熱性驚厥15 例，25‐（OH）D3水平的均值為（44.39±3.69）nmol/L；維生素D 不足組有7例，其中單純性熱性驚厥兒童1 例，復(fù)雜性熱性驚厥6 例，25‐（OH）D3水平的均值為（34.50±3.66）nmol/L。3 組患兒血清25‐（OH）D3水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=118.96，P<0.001）；熱性驚厥的嚴(yán)重程度在血清25‐（OH）D3水平上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=29.83，P<0.001），見表3。

2.5 不同季節(jié)血清25‐（OH）D3與熱性驚厥的比較

根據(jù)熱性驚厥兒童就診的時(shí)間分為春季、夏季、秋季及冬季4 個(gè)組，25‐（OH）D3水平在春季和冬季相對(duì)較低，夏季和秋季相對(duì)較高，但4 組血清25‐（OH）D3水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.547，P>0.05），見表6。

表6 241 例熱性驚厥兒童不同季節(jié)血清25-（OH）D3水平的比較分析Tab 6 Comparative analysis of serum 25-（OH）D3 levels in 241 children with febrile convulsion during different seasons

3 討 論

熱性驚厥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且仍不明確，主要系患兒腦發(fā)育未完全成熟、髓鞘形成不完善、遺傳易感性及發(fā)熱等多方面因素相互作用所致［6］。目前越來越多的證據(jù)支持免疫和炎癥過程參與驚厥發(fā)作的發(fā)病機(jī)制［3］。

維生素D 是一種脂溶性維生素，人體所需的維生素D 主要通過紫外線照射皮膚內(nèi)的7‐脫氫膽固醇而合成，極少數(shù)能從食物中獲得。兒童由于生長(zhǎng)速度快、陽光暴露不足等原因成為維生素D 缺乏和不足的高危人群。李孌孌等對(duì)我國(guó)1 531 例7 歲以下的兒童進(jìn)行維生素D 營(yíng)養(yǎng)現(xiàn)狀分析，發(fā)現(xiàn)兒童維生素D 缺乏和不足問題普遍，年齡、陽光暴露程度、維生素D 補(bǔ)充和嬰幼兒配方攝入等因素均可影響維生素D 營(yíng)養(yǎng)狀況［7］。劉捷等［8］對(duì)天津市3 030 例嬰幼兒進(jìn)行維生素D 營(yíng)養(yǎng)狀況分析，發(fā)現(xiàn)天津3 歲以下 嬰 幼 兒25‐（OH）D3缺 乏 率 為36.6%（1 109/3 030）。Yang 等［9］開展中國(guó)多地區(qū)橫斷面研究，共有18 個(gè)省份的825 家醫(yī)院的460 537 名兒童參與這項(xiàng)研究，數(shù)據(jù)顯示維生素D 缺乏、不足和充足的患病率分別為6.69%、15.92%和77.39%。而Li 等［10］開展海南省兒童血清25‐（OH）D3水平的多中心研究，發(fā)現(xiàn)14%（1 435/10 262）存在維生素D 缺乏。最初報(bào)道維生素D 具有抗驚厥性質(zhì)是在1974 年［11］。神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中都表達(dá)維生素D 代謝酶1α‐羥化酶和維生素D 受體，進(jìn)一步說明維生素D 在神經(jīng)系統(tǒng)中有重要生物學(xué)作用［12］。在本研究中，熱性驚厥組血清25‐（OH）D3水平較健康對(duì)照組明顯降低，說明25‐（OH）D3與兒童熱性驚厥具有關(guān)聯(lián)性，這與既往的研究結(jié)果是相符的。Bhat 等［13］發(fā)現(xiàn)維生素D 缺乏與單純性熱性驚厥顯著相關(guān)，且與復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)。丁可軍等［14］發(fā)現(xiàn)安徽省郎溪縣小兒熱性驚厥的發(fā)生和維生素D 缺乏存在關(guān)聯(lián)性。賀錦華等［15］對(duì)167 例熱性驚厥患兒血清25‐羥基維生素D 進(jìn)行多維度分析，發(fā)現(xiàn)四川省瀘州地區(qū)兒童熱性驚厥的發(fā)生與維生素D 缺乏密切相關(guān)，并建議兒童在各年齡階段補(bǔ)充維生素D，可能有助于預(yù)防熱性驚厥的發(fā)生。另外，進(jìn)一步分析顯示復(fù)雜性熱性驚厥兒童血清25‐（OH）D3水平明顯低于單純性熱性驚厥兒童，兩組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明熱性驚厥的嚴(yán)重程度在血清25‐（OH）D3水平上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清25‐（OH）D3水平可因季節(jié)差異而不同，Li 等［10］報(bào)道海南省10 262 名健康兒童的血清25‐（OH）D3水平達(dá)（94.64±49.99）nmol/L。其中，春季組2 086 名兒童的血清25‐（OH）D3水平達(dá)（96.56±45.76）nmol/L，夏季組2 877 名兒童的血清25‐（OH）D3水平達(dá)（96.85±52.23）nmol/L，秋季組2 917 名兒童的血清25‐（OH）D3水平達(dá)（94.53±50.40）nmol/L，冬 季 組2 382 名 兒 童 的 血 清25‐（OH）D3水平達(dá)（90.14±50.03）nmol/L。海南省兒童冬季的血清25‐（OH）D3水平明顯低于其他三個(gè)季節(jié)，海南地處熱帶季風(fēng)氣候，每年3 月、7 月和10 月紫外線光線最強(qiáng)，而冬季維生素D 低與日照時(shí)間較短、皮膚陽光暴露不足、紫外線輻射減弱、兒童的戶外活動(dòng)少、厚重衣服多等有關(guān)。本研究中熱性驚厥兒童的血清25（OH）D3水平在春季和冬季相對(duì)較低，夏季和秋季相對(duì)較高，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

IL‐6 是一種重要的細(xì)胞因子，具有雙重神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)元興奮毒性作用，既可作為促炎因子引起熱性驚厥患者腦損傷，增加驚厥敏感性，又可抗凋亡，起修復(fù)神經(jīng)元的作用［3，16］。本研究發(fā)現(xiàn)熱性驚厥組血清IL‐6 水平明顯高于健康對(duì)照組，兩組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣地，復(fù)雜性熱性驚厥兒童IL‐6 水平高于單純性熱性驚厥兒童，兩組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。葉曉敏等［17］探討血清IL‐4、IL‐6、IL‐10、TNF‐α 表達(dá)水平與熱性驚厥發(fā)病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IL‐4、IL‐6、IL‐10 及TNF‐α 在熱性驚厥患兒表達(dá)明顯升高，且IL‐6 是復(fù)雜性熱性驚厥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

總之，熱性驚厥患兒血清25‐（OH）D3是顯著下降的，而IL‐6 水平是顯著升高的，并且與熱性驚厥的嚴(yán)重程度有一定關(guān)系，從某種意義上說明25‐（OH）D3和IL‐6 可能參與熱性驚厥的發(fā)生過程。而二肽基肽酶4（DPP4）可能參與調(diào)節(jié)IL‐6 等細(xì)胞因子的水平，誘導(dǎo)熱性驚厥的發(fā)生、發(fā)展，是熱性驚厥中神經(jīng)炎癥的重要調(diào)節(jié)因子。DPP4 及IL‐6 基因和蛋白在動(dòng)物及臨床水平具有高表達(dá)模式，與熱性驚 厥 密 切 聯(lián) 系［18］。DPP4 特 異 性 酶 抑 制 劑（DPP4‐Is）西格列汀可明顯減輕熱性驚厥大鼠驚厥發(fā)作的嚴(yán)重程度，抑制DPP4 后，熱誘導(dǎo)的星形細(xì)胞受到抑制；西格列汀顯著降低炎性細(xì)胞因子IL‐1β、TNF‐α 和IL‐6 的 水 平［19］。低 維 生 素D 水 平 和 高DPP4 活性之間存在關(guān)聯(lián)，維生素D 水平與DPP4‐Is治療的持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)［20］。因此，DPP4 是否通過調(diào)節(jié)維生素D 和IL‐6 共同參與熱性驚厥的發(fā)病機(jī)制，DPP4‐Is 是否可能成為熱性驚厥治療的一個(gè)可行選擇，值得深入研究。

本研究綜合探討了25‐（OH）D3、IL‐6 與兒童熱性驚厥的關(guān)系，豐富了熱性驚厥發(fā)病機(jī)制的研究?jī)?nèi)容。研究中兒童群體均來自海南省，海南省具有獨(dú)特的地理位置和氣候條件，存在一定的區(qū)域特殊性，對(duì)開展全國(guó)熱性驚厥與維生素D 的多中心研究具有重要的參考價(jià)值。但本研究也存在不足之處，本研究為單中心研究，復(fù)雜性熱性驚厥與健康對(duì)照組的樣本量不夠大，研究結(jié)果可能有一定的偏倚，后期需要大樣本進(jìn)一步證實(shí)其關(guān)系。

綜上所述，熱性驚厥的發(fā)生與血清25‐（OH）D3與IL‐6 的水平存在關(guān)聯(lián)性，25‐（OH）D3與IL‐6 可能參與熱性驚厥的發(fā)病機(jī)制。因此，對(duì)有癲癇發(fā)作家族史、有熱性驚厥病史的兒童需定期監(jiān)測(cè)血清25‐（OH）D3水平、合理補(bǔ)充維生素D。