許 斌，孫 龍

（海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科，海南 ?？?570102）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一個重要的全球衛(wèi)生問題，也是肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要原因［1］。因此，準(zhǔn)確評估肝纖維化是確定疾病分期、決定是否開始治療和估計疾病進(jìn)展的重要一步［2］。多數(shù)慢性肝病所致肝纖維化乃至早期肝硬化無特異性癥狀、體征及常規(guī)血液生物化學(xué)指標(biāo)異常，如果不進(jìn)行肝臟組織病理學(xué)檢測則不易被及時發(fā)現(xiàn)［3］。通過肝臟硬度檢測（liver stiffness measurement，LSM）值來評價肝纖維化程度的研究得到了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注和認(rèn)可［4］，而將LSM與血清生物化學(xué)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用于肝纖維化的無創(chuàng)診斷是未來的發(fā)展方向。有研究發(fā)現(xiàn)S 指數(shù)可用于預(yù)測肝纖維化程度［5］。與早期纖維化相比，S 指數(shù)預(yù)測肝硬化的準(zhǔn)確性更高［6］。本研究探索LSM 和S指數(shù)對乙型肝炎患者不同肝纖維化程度的預(yù)測價值，為無創(chuàng)肝纖維化診斷提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2019 年1 月～2021 年12 月于海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科住院行肝活穿刺檢的慢性乙型 肝 炎 患 者。根 據(jù)Metavir 評 分 系 統(tǒng)［7］將F0～1 分為無顯著纖維化組，F(xiàn)2～3 為顯著纖維化組，F(xiàn)4 為肝硬化組。入組標(biāo)準(zhǔn)：初治患者；ALT<2×ULN；年齡18～70 歲；均簽署肝穿刺活檢知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并自身免疫性肝炎、代謝性肝病等疾病。本研究經(jīng)海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過［審批號：2020（科研）第（18）號］。

1.2 研究方法

1.2.1 血清學(xué)指標(biāo)檢測 所納入患者在進(jìn)行肝活檢穿刺術(shù)前48 h 檢測血小板（PLT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、白蛋白（ALB）、透明質(zhì)酸（HA）、三型前膠原N 端肽（PⅢP）、IV 型膠原（CIV）、層粘連蛋白（L.N）。S 指數(shù)公式為1 000×GGT/（PLT×ALB2）。

1.2.2 瞬時彈性成像檢測 所有患者均使用瞬時彈性掃描儀（Fibroscan，F(xiàn)S）測LSM。有效檢測至少為10 次，結(jié)果取中位數(shù)表示。

1.2.3 肝組織病理診斷 所有肝組織均由病理科醫(yī)生根據(jù)Metavir 評分系統(tǒng)進(jìn)行肝纖維化程度評分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用MedCalc 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料符合正態(tài)分布采用（±s）表示，組間比較采用方差分析，不符合正態(tài)分布采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal‐WallisH秩和檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。各診斷指標(biāo)與肝纖維化程度的相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)分析；診斷價值分析采用ROC 曲線進(jìn)行評價，并計算AUROC，用Delong test 比較無創(chuàng)診斷模型的AUROC 及性能。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共計納入187 例患者，其中無顯著纖維化組86例、顯著纖維化組71 例、肝硬化組30 例，3 組間的年齡、PLT、GGT、ALB、S 指數(shù)、HA、LN、LSM 水平均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05）。見表1。

表1 患者一般資料對比Tab 1 General information of patients

2.2 S 指數(shù)與肝纖維化的相關(guān)性

S 指數(shù)與肝纖維化的相關(guān)系數(shù)為0.738（P<0.001）。LSM、APRI、FIB‐4 與肝纖維化程度的相關(guān) 系 數(shù) 分 別 為0.567、0.474、0.419。相 比LSM、APRI 和FIB‐4，S 指數(shù)與肝纖維化程度相關(guān)性更高。見表2。

表2 S 指數(shù)、LSM、APRI、FIB-4 與肝纖維化程度的相關(guān)性Tab 2 Correlation between S index，LSM，APRI，F(xiàn)IB-4 and the degree of hepatic fibrosis

2.3 S 指數(shù)與常見肝纖維化診斷模型的比較

S 指數(shù)、LSM 診斷顯著肝纖維化的AUC 分別為0.873、0.792，截斷值分別為0.2、9.2 kpa，兩者聯(lián)合診斷顯著肝纖維化的AUC為0.908，敏感度為88.7%。S 指數(shù)、LSM 診斷肝硬化的AUC分別為0.966、0.879，截斷值分別為0.36、12.5 kpa，兩者聯(lián)合診斷肝硬化的AUC為0.988，敏感度為100.0%。見表3～4。各模型預(yù)測顯著肝纖維化及肝硬化的ROC 曲線見圖1～2。本研究隊列中，應(yīng)用S 指數(shù)診斷肝硬化患者有60 例，聯(lián)合LSM 后可診斷96 例，增加了36 例肝硬化患者。

圖1 各項模型診斷顯著肝纖維化的ROC 曲線Fig 1 ROC curve of each model for diagnosing significant hepatic fibrosis

圖2 各項模型診斷肝硬化的ROC 曲線Fig 2 ROC curve of each model in diagnosis of cirrhosis

表3 各項模型診斷顯著肝纖維化的比較Tab 3 Comparison of models in diagnosing significant hepatic fibrosis

2.4 聯(lián)合檢測與不同模型之間的AUROC 比較

聯(lián)合檢測診斷顯著肝纖維化的AUROC 顯著高于LSM、APRI 和FIB‐4（P<0.001），但與S 指數(shù)的AUROC 無明顯差異（P=0.070）。聯(lián)合檢測診斷肝 硬 化 的AUROC 均 高 于S 指 數(shù)、LSM、APRI 和 FIB‐4（P<0.05）。見表5。

表5 不同模型之間的AUROC 對比Tab 5 Comparison of AUROC between different models

3 討論

目前國內(nèi)多篇指南均提示通過TE 技術(shù)檢測LSM 在CHB 患者肝纖維化診斷中有較好的診斷效能［3，7，8］，但實際應(yīng)用中受肝臟炎癥、肝臟脂肪變性、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平等因素影響導(dǎo)致結(jié)果有一定差異［9］。本研究中，LSM 診斷顯著肝纖維化的cutoff值為9.2 kpa，與相關(guān)指南［3］推薦的9.1 kpa 相近，但本研究診斷肝硬化的cutoff 值為12.5 kpa，與指南［3］推薦的17.0 kpa 有差異，可能為指南［3］入組患者（膽紅素正常且ALT<5×ULN）與本研究入組患者（ALT<2×ULN）不同納入標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)。因此單一LSM 預(yù)測肝纖維化有局限性，而LSM 聯(lián)合單種或多種血清學(xué)指標(biāo)在一定程度上能提高肝纖維化和肝硬化的診斷效能［10‐15］。

S 指數(shù)由周琨等［5］提出，模型中的各項血清學(xué)指標(biāo)在臨床上簡單易得，作為一種無創(chuàng)診斷方法在國內(nèi)外的相關(guān)研究中已得到了驗證［16‐19］。本研究中，S 指數(shù)與肝纖維化程度的相關(guān)系數(shù)為0.738［95%CI（0.665～0.797），P<0.001］，表明S 指數(shù)相較于LSM、APRI 評分和PIB‐4 指數(shù)與肝纖維化程度有更強(qiáng)的相關(guān)性。

有研究發(fā)現(xiàn)S 指數(shù)在F2 組中，當(dāng) cut off 值≥0.3時，S 指數(shù)的特異度為94%、陽性預(yù)測值為87%，并且在F4 組的最佳cutoff 值≥0.9 時，特異度為99%，陽性預(yù)測值為75%［6］。此外，隨著肝纖維化分期的增加，S 指數(shù)診斷F4 和F3～F4 的AUC 高于F2。而本研究中S 指數(shù)診斷顯著肝纖維化和肝硬化的cut‐off 值分別為0.20 和0.36，與研究有所差異，這可能與本研究樣本量少、單一中心有關(guān)［6］。

有研究發(fā)現(xiàn)S 指數(shù)在1×ULN≤ALT<2×ULN 的CHB 患者中，其診斷顯著肝纖維化和肝硬化 的AUROC 分 別 為0.763 和0.896，相 較 于FIB‐4指數(shù)受肝臟炎癥影響較?。?0］。因此本研究使用S 指數(shù)聯(lián)合LSM 補(bǔ)充ALT 水平對LSM 診斷效能的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，S 指數(shù)診斷顯著肝纖維化以及肝硬化的特異度均優(yōu)于指南推薦的APRI 評分和FIB‐4 指數(shù)，診斷顯著肝纖維化的敏感度低于LSM及APRI 評分。而S 指數(shù)與LSM 聯(lián)合后，診斷顯著肝纖維化的敏感度明顯較單一指標(biāo)提高，并且優(yōu)于APRI 評分，進(jìn)一步補(bǔ)充了S 指數(shù)在此類患者中的應(yīng)用，減少了更多肝硬化患者的漏診。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)S 指數(shù)診斷顯著肝纖維化的AUROC 與聯(lián)合檢測的AUROC 無差異（Z=1.810，P=0.070），但在診斷肝硬化方面，聯(lián)合檢測相比其他檢測模型的AUROC 更高，表明聯(lián)合檢測診斷肝硬化的效能更優(yōu)。

綜上，本研究表明，LSM 聯(lián)合S 指數(shù)在CHB 患者顯著肝纖維化和肝硬化的診斷中有一定應(yīng)用價值，有助于CHB 患者的臨床診治。

作者貢獻(xiàn)度說明：

許斌：對文章構(gòu)思設(shè)計，收集并整理資料，撰寫論文；孫龍：負(fù)責(zé)文章的質(zhì)控及審校，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文作者均聲明無利益沖突。