張婧 彭海濤

【摘 要】我國幅員遼闊，不同地方之間的氣候差異十分明顯，其中國內北方地區(qū)的氣候特征是夏熱冬冷，中度寒冷暴露時，正常人可引起皮膚血管收縮，繼之血管出現擴張，以維持血流灌注。輕度凍傷后會引發(fā)凍瘡，凍瘡患者會出現較粗的皮膚小動脈持久性痙攣收縮，較細的表淺血管持久性擴張，產生血液淤滯、局部組織缺氧，導致組織細胞受到損害。若持續(xù)時間較長，細胞內外環(huán)境改變，演變?yōu)閲乐貎鰝?，可出現血管麻痹性擴張、靜脈淤血、通透性增加，血漿滲入組織間隙而引起水腫，可致永久性功能障礙，嚴重危害人體健康。因此，針對凍傷及時進行科學有效的治療具有重要意義。本文對凍傷治療藥物研究進展作一綜述，以期為臨床選用相關凍傷藥物提供一定參考。

【關鍵詞】藥物科學；凍傷；凍瘡；物理性損傷

中圖分類號：R645 文獻標識碼：A 文章編號：1004-4949（2023）07-0183-04

Research Progress of Therapeutic Drugs for Frostbite

ZHANG Jing， PENG Hai-tao

（Department of Burn Plastic and Cosmetic Surgery， the Second Affiliated Medical College of North Sichuan Medical College/Nanchong Central Hospital， Nanchong 637000， Sichuan， China）

【Abstract】China has a vast territory， and the climate differences between different places are very obvious. Among them， the climate characteristics of northern China are hot summer and cold winter. When exposed to moderate cold， normal people can cause skin vasoconstriction， followed by vasodilation to maintain blood perfusion. Mild cold injury can cause frostbite. Patients with frostbite will have persistent spasm and contraction of thicker skin arterioles， persistent expansion of thinner superficial blood vessels， blood stasis and local tissue hypoxia， resulting in tissue damage. If the duration is long， the internal and external environment of the cell changes， which evolves into severe frostbite， vascular paralytic expansion， venous congestion， increased permeability， and plasma infiltration into the tissue gap， causing edema， which can cause permanent dysfunction and seriously endanger human health. Therefore， it is of great significance to carry out scientific and effective treatment in time for frostbite. This article reviews the research progress of frostbite treatment drugs， in order to provide some reference for clinical selection of related frostbite drugs.

【Key words】Pharmaceutical science； Frostbite； Physical damage

我國部分地區(qū)的冬季氣溫較低，極寒環(huán)境下凍傷發(fā)生幾率也較高。對于部分凍傷患者來說，炎癥反應的不斷進行，加之病原微生物不斷入血，最終會發(fā)展成嚴重的全身性感染和炎性反應綜合征，對身體的重要臟器造成嚴重打擊，結局多為器官功能衰竭和死亡[1]。目前，臨床對于凍傷的治療藥物上有西藥和中藥兩種選擇，二者各有優(yōu)劣。西藥治療的特點是見效快，中藥治療則是辨證施治，講究循序漸進。臨床需根據凍傷患者的具體情況選取適宜的藥物治療，以維護患者的身體健康，這也是臨床藥物研究工作的主要目標之一。本文首先針對凍傷進行概述，其次闡述凍傷治療中藥、西藥兩方面的研究進展，并且提出一些建設性的意見，以期對相關工作的開展起到一定的借鑒和指導作用。

凍傷（frostbite）是指人體局部或者是全身處于寒冷、潮濕或者是有風的環(huán)境下，導致人機體的熱量損失明顯，嚴重情況下所出現的物理性損傷。當人體的局部位置接觸到冰點以下低溫過程中，接觸時間比較長或者是溫度比較低的情況下，細胞外液甚至是細胞內液都有可能形成冰晶，組織內冰晶會導致細胞外液的滲透壓快速增高，從而直接破壞人體局部位置組織結構，后續(xù)導致患者的血管內皮細胞損傷、壞死，血栓形成，炎癥介質會釋放并且引起炎癥反應。目前，國內外公認的凍傷分度為Ⅳ度分類法，在這一度量方法當中，通常將其中的Ⅰ度和Ⅱ度視為輕度凍傷，Ⅲ度和Ⅳ度視為重度凍傷[2]。針對凍傷患者的臨床治療上，藥物治療仍是主要的治療方法，而針對嚴重凍傷者則需采取截肢，最終目的是為了預防病程的進一步惡化，是一種犧牲局部、挽救全局的外科思維的體現。但在具體的凍傷治療過程中，為不影響患者的預后及機體運動功能，需重視相關凍傷藥物的臨床應用，對于促進患者損傷的恢復具有重要意義。

凍傷即為由于寒冷導致局部組織或者全身的損傷。根據發(fā)展的快慢分為急性凍傷和慢性凍傷。按照部位分類，分為局部凍傷和全身凍傷。一般局部凍傷更多見，常見于手、足、顏面、耳等暴露在外部位，會對人們的日常生活、學習、工作產生較大的負面影響。因此針對凍傷及時采取治療具有重要意義，相關治療藥物的選取也是臨床關注的重點。謝逸軒等[3]分別針對中西藥凍傷治療進行了研究和分析，為本文研究提供了借鑒和參考。其中中藥治療凍傷的藥物主要包括靈芝三萜納米凝膠、注射用七葉皂苷鈉、大蒜油、紅花揮發(fā)油、紫花濕潤燒傷膏、復春散Ⅰ號、龍血竭膠囊、云南白藥等。此外中成藥類的如美寶瘡瘍貼、濕潤燒傷膏在針對凍傷患者的臨床治療中也具有良好的效果。

2.1 靈芝三萜納米凝膠 三萜類化合物是靈芝的主要藥理成分，是靈芝自身抗炎、鎮(zhèn)痛、抗衰老等等作用的主要功效成分。有研究[4]將靈芝三萜采用高壓均質法制備成靈芝三萜納米混懸劑后，發(fā)現抗凍傷效果都得到了顯著提升，可改善皮損處對藥物的吸收作用，進而提高療效。

2.2 注射用七葉皂苷鈉 β-七葉皂苷鈉是中藥婆羅子的干燥成熟果實中提取出來的有效成分，在抗?jié)B出消腫方面有利于取得很好的作用和效果[5]，使用后可改善患者凍傷區(qū)域的血液循環(huán)和微循環(huán)，從而保護血管壁，進而有效治療凍傷情況，且有利于炎癥反應的消退[6]。

2.3 大蒜油 胡洪等[7]將40只家兔隨機分為對照組與藥物組，在-24.5 ℃低溫下將兔耳制成Ⅱ度凍傷模型，對照組兔耳凍傷處用0.9%氯化鈉溶液噴霧，藥物組用大蒜油溶液噴霧治療，結果顯示藥物組治愈率、感染率及局部微循環(huán)各項指標均優(yōu)于對照組（P<0.01）。由此可見，大蒜油為良好的治療凍傷藥物，其主要作用在于提高機體免疫力、穩(wěn)定細胞膜結構、防止血栓形成和改善微循環(huán)、抗感染等方面，治療凍傷的有效性及安全性較高，同時無糖皮質激素副作用，對于促進患者恢復具有積極意義。

2.4 紅花揮發(fā)油 紅花是菊科紅花的花朵，其中含有豐富的紅、黃色素、多酚類、揮發(fā)油，紅花油在臨床方面具有諸多的作用和價值，具體包含降血脂、耐低氧、免疫活性和抗凝血作用等，是中藥凍傷劑組中的常用方藥，對于患者的凍傷組織恢復也有幫助。李浩[8]選取了24只大鼠進行了相關實驗性研究和分析，發(fā)現紅花揮發(fā)油對大鼠足凍傷有明顯的修復作用，可減少創(chuàng)面滲出，減輕水腫程度，證實了紅花揮發(fā)油在凍傷臨床治療中的中藥價值和作用，但該文章并未對紅花揮發(fā)油促進凍傷創(chuàng)面修復的具體作用機制做更進一步研究探討，同時，作為中成藥制劑，其安全性及有效性有待循證醫(yī)學驗證。

2.5 紫花濕潤燒傷膏 紫花濕潤燒傷膏的主要成分有紫草、花椒、地黃、冰片等，在臨床上具有清熱涼血、化瘀解熱和止痛生肌的作用和價值，這與凍傷患者的治療藥理作用需求方面直接對應，因此在應用紫花濕潤燒傷膏治療凍傷患者的情況下也可以取得很好的效果和作用。楊德松[9]研究中采用紫花濕潤燒傷膏對19例兒童凍傷患者進行治療后，其治療總有效率達到了94.7%。因此，紫花濕潤燒傷膏在早期治療兒童凍傷的過程中可取得理想的效果，療效確切。

2.6 復春散Ⅰ號 復春散Ⅰ號的主要成分為黃連、黃柏、大黃、乳香、冰片、魚腥草等，具有很好的清熱解毒、活血化瘀的效果和作用。高峰等[10]對凍傷患者使用復春散Ⅰ號作為創(chuàng)面局部外用藥治療，取得了良好效果，可抑制創(chuàng)面病原菌生長，減輕創(chuàng)面滲出、腫脹，且有效縮短了創(chuàng)面愈合時間。

2.7 龍血竭膠囊 龍血竭藥物具備明顯的抑制腫脹、抑制患者毛細血管通透性的效果和作用，對于凍傷患者來說，采取龍血竭膠囊進行凍傷治療，可以起到很好的生肌臁瘡和鎮(zhèn)痛止血的作用和效果。同時，有研究表明[11]，血竭膠囊能改善創(chuàng)傷后血液的高凝狀態(tài)，有利于促進創(chuàng)面愈合。

2.8 云南白藥 云南白藥具備良好的抗炎、促進傷口愈合的效果，與凍傷患者的臨床用藥功能需求具有較高的契合性。楊麗華等[12]研究進行了針對性的回顧性分析，將100例凍瘡患者隨機分為觀察組和對照組，分別采取傳統治療法和應用云南白藥的治療法，結果顯示，觀察組使用云南白藥進行治療的患者綜合治療效果更好，治療總有效率達到了100%，證實了云南白藥對凍傷創(chuàng)面治療的有效性，且操作簡便。與其他類型的中成藥制劑不同的是，云南白藥在臨床上已廣泛使用，屬于大眾熟知的常用藥物，其安全性較高，但對凍傷創(chuàng)面的作用機制及有效程度還需進一步研究探討。

2.9 美寶瘡瘍貼及美寶濕潤燒傷膏 美寶瘡瘍貼對創(chuàng)面能夠起到隔離保護作用，同時瘡瘍貼中濕潤燒傷膏又可以維持創(chuàng)面的生理性濕潤環(huán)境，加上該藥中含有改善微循環(huán)的成分，有利于上皮組織細胞的再生修復，可封閉創(chuàng)面，防止感染，又最大限度地保護了創(chuàng)面有生機的上皮細胞免受損傷，也同樣有利于創(chuàng)面的再生修復，具有痛苦小、創(chuàng)面愈合快、縮短病程等優(yōu)點，適應于在足底凍傷中推廣使用[13]。

凍傷的發(fā)生和局部低溫潮濕環(huán)境有關。凍傷救治過程中需注意必須將患者脫離造成凍傷的環(huán)境，再給予相關治療措施。治療凍瘡的西藥類藥物有凍瘡膏或其他外用西藥，常用的有0.2%硝酸甘油軟膏、重組人表皮生長因子、多聚左旋精氨酸、醋酸氟輕可的松軟膏等。

3.1 0.2%硝酸甘油軟膏 在臨床角度上來說，硝酸甘油多數情況下作為血管平滑肌松弛劑進行使用，其能夠釋放一氧化碳，同時激活鳥苷酸環(huán)化酶，使得患者的平滑肌與其他組織中的換鳥苷酸同步增加，由此就可以使得患者的肌球蛋白輕鏈去磷酸化，有效調節(jié)平滑肌的收縮狀態(tài)，促進血管擴張，從而加快凍傷患者的局部血液循環(huán)速度，有利于損傷部位的恢復。相關學者[14]在研究中針對22例凍傷患者的局部位置采取了0.2%硝酸甘油軟膏進行治療，其中18例患者在接受治療后的第1周開始就出現了明顯的病變消退現象，并且后續(xù)在兩周內完全恢復，證實了0.2%硝酸甘油軟膏有利于加快凍傷患者的康復速度。因此，在針對凍傷患者的臨床治療中，0.2%硝酸甘油軟膏可做為一個代替治療藥物。但是對于部分病程比較長的患者，采取0.2%硝酸甘油軟膏進行治療無法取得理想的效果，必要情況下需要聯合其他藥物進行治療。此外，研究指出[15]，0.2%硝酸甘油軟膏還可用于小兒凍傷治療，為了使其發(fā)揮最大作用和價值，還需要開展進一步的藥物研究和臨床試驗。

3.2 重組人表皮生長因子 表皮生長因子可促進上皮細胞、成纖維細胞等的增值和分化，有利于患者自身新生肉芽組織的形成和傷口的再上皮化，從而加速患者受傷皮膚組織創(chuàng)傷的愈合。國內有學者[16]采用重組人表皮生長因子聯合納米銀敷料治療凍傷，發(fā)現與傳統治療方法相比，該方法在促進凍傷創(chuàng)面肉芽組織生長、皮膚再生及降低凍傷截肢方面均有良好效，同時能夠使皮膚達到無瘢痕愈合，最大程度保留肢體長度。其中納米銀敷料應用了納米技術可惡意將25 nm的銀顆粒種植，并且具備較強的穩(wěn)定性、無耐藥性，有利于凍傷創(chuàng)面的滲出和引流，從而促進恢復。

3.3 多聚左旋精氨酸 左旋精氨酸被定義為是一種非必需氨基酸，經過臨床試驗證明它有助于促進生產一氧化氮。隨著年齡老化，體內左旋精胺酸的分泌量也會逐漸減少，而一氧化氮水平會隨之降低。Auerbach LJ等[17]對60只背部凍傷小鼠應用左旋精氨酸治療，結果顯示左旋精氨酸可有效縮小損面積，且該學者認為多聚左旋精氨酸值得進一步研究以確定其是否能在治療其他動物深層凍傷發(fā)揮作用，或許最終可應用于治療人類凍傷。因此，在日后的凍傷藥物研究工作中，需要注重多聚左旋精氨酸相關研究和分析工作，甚以期促進國內的凍傷臨床藥物治療水平的全面提升[18，19]。

3.4 醋酸氟氫可的松軟膏 醋酸氟氫可的松軟膏為腎上腺皮質激素類藥，屬中效皮質類固醇。有抗炎、抗過敏作用，能抑制結締組織的增生，降低毛細血管和細胞膜的通透性，從而減少炎性滲出，抑制組胺及其他炎癥介質的形成和釋放。有研究表明[20]，醋酸氟氫可的松軟膏治療凍傷具有良好的效果，可防止溶酶體酶釋放所引起的組織損傷，具有較強的抗炎及抗過敏作用。

凍傷的整體發(fā)病率較低，但凍傷的截肢率卻很高，尤其是發(fā)生在下肢的深度凍傷，除了快速復溫、抗感染、溶栓、鎮(zhèn)痛等常規(guī)治療，促進凍傷創(chuàng)面愈合可以減少受傷后截肢的風險，因此，凍傷創(chuàng)面藥物的應用應被重視，關于凍傷創(chuàng)面藥物的研究與創(chuàng)新，目前有了很大的進展，但大多數研究限制于動物實驗或病例報告，缺乏足夠的臨床證據來提倡常規(guī)使用，因此目前的研究進展有限，仍需更深的探索與研究。綜合來看，凍傷藥物領域發(fā)展良好，針對凍傷的具體臨床表現，已經具有了眾多針對性的凍傷藥物，并且已經在臨床中取得了不錯的效果。凍傷中藥治療藥物主要包括靈芝三萜納米凝膠、注射用七葉皂苷鈉、大蒜油、紅花揮發(fā)油、紫花濕潤燒傷膏、復春散Ⅰ號、龍血竭膠囊、云南白藥等，西藥方面具有0.2%硝酸甘油軟膏、重組人表皮生長因子、多聚左旋精氨酸、醋酸氟輕可的松軟膏等，在治療效果上各有優(yōu)劣。日后的凍傷藥物的研究工作當中，依舊需要注重針對性的提升，尤其是局部凍傷藥物，將是未來研究中的一個重要發(fā)展方向，相關專家和學者需要保持高度重視。

[1] 付金鑫，段峰，張金龍，等.新西蘭白兔嚴重凍傷模型實驗觀察[J].介入放射學雜志，2022，31（10）：982-987.

[2] 董昌金，董聰，李剛華，等.專利藥物“皮膚修復生態(tài)乳劑”對凍傷的療效研究[J].湖北師范大學學報（自然科學版），2018，38（4）：1-4.

[3] 謝逸軒，王賽，朱飛鵬，等.基于中西醫(yī)臨床病癥特點的凍傷動物模型分析[J/OL].中藥藥理與臨床：1-13.

[4] 沈成英.中藥難溶性有效部位靈芝三萜納米凝膠透皮給藥系統的構建與評價[D].成都：成都中醫(yī)藥大學，2015.

[5] 汪佳夢，田偉千.不同劑量β-七葉皂苷鈉鞘內注射治療神經病理性疼痛模型大鼠的藥理學機制[J].中醫(yī)學報，2020，35（10）：2189-2193.

[6] 周旭，孫曼，韓晉，等.低氧習服兔高原重度足凍傷模型的研究[J].解放軍藥學學報，2014，30（2）：128-131.

[7] 胡洪，郭婧，鄭蓉，等.大蒜揮發(fā)油治療家兔凍傷的實驗觀察[J].醫(yī)藥導報，2006（7）：623-625.

[8] 李浩.紅花揮發(fā)油對大鼠凍傷的修復作用[J].醫(yī)藥導報，2011，30（4）：449-451.

[9] 楊德松.兒童足部凍傷19例早期治療效果觀察[J].中國保健營養(yǎng)（下旬刊），2012，22（10）：3697-3697.

[10] 高峰，張博，崔曉林，等.復春散Ⅰ號在治療局部凍傷患者中的臨床應用[J].中國中醫(yī)藥科技，2014，21（6）：682-683.

[11] 周有生，陳中華.龍血竭膠囊對創(chuàng)傷后血液流變學的影響觀察[J].中國急救醫(yī)學，2004，24（1）：49.

[12] 楊麗華，左智旭，吳海楠.云南白藥治療凍瘡臨床療效分析[J].現代養(yǎng)生B，2014（7）：76.

[13] 吳鵬飛.美寶濕潤燒傷膏及美寶瘡瘍貼聯合治療足凍傷臨床體會[C]//中國中西醫(yī)結合學會.2017年第五次世界中西醫(yī)結合大會論文摘要集（下冊）.2017：47.

[14] Verma P.Topical Nitroglycerine in Perniosis/Chilblains[J]. Skinmed，2015，13（3）：176-177.

[15] Verma P，Singal A，Yadav P.Perniosis in an infant treated with topical nitroglycerine[J].Pediatr Dermatol，2013，30（5）：623-624.

[16] 何洪彬.重組人表皮生長因子與納米銀敷料聯合治療局部凍傷創(chuàng)面臨床觀察[J].河北醫(yī)藥，2010，32（18）：2556-2557.

[17] Auerbach LJ，DeClerk BK，Fathman CG，et al.Poly-Larginine topical lotion tested in a mouse model for frostbite injury[J].Wilderness Environ Med，2014，25（2）：160-165.

[18] 楊寰，劉路.櫻桃汁對動物實驗性凍傷的治療作用[J].河南大學學報（醫(yī)學版），2018，37（1）：26-27.

[19] 宋潔，李森浩.凍傷治療藥物研究進展[J].海峽藥學，2017，29（4）：81-83.

[20] 梁國棟，陳美玲，張婷，等.復方醋酸氟輕松酊的體外透皮吸收實驗研究[J].北方藥學，2021，18（1）：9-15，58.

編輯 扶田