田小慶 黃國慶 金乾凱 舒怡夢 西米斯奴爾·吐送托合提 毛玉山

近年來，痛風患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，尤其隨著年齡的增長，痛風患病風險逐漸增加。我國正步入老齡化社會，有研究顯示中國痛風患病率達1.1%［1］。國內(nèi)外指南提出起始降尿酸藥物治療前應檢測腎臟尿酸排泄情況，以指導降尿酸藥物的選擇［2］。根據(jù)24 h尿酸排泄情況可將其分為尿酸生成過多型、尿酸排泄減少型及混合型。別嘌醇是治療高尿酸血癥和痛風的一線藥物，適用于尿酸生成過多的患者。當別嘌醇效果不佳或不耐受時，則考慮應用非布司他，這可能與非布司他潛在的心血管風險有關，如心源性猝死［3］。來自不同人群的研究表明，別嘌醇引起的嚴重皮膚不良反應與HLA-B*5801 基因有關，其致死率高達40%［4］。另外，中國漢族人群發(fā)生別嘌醇副作用的風險較高，且檢測HLA-B*5801 基因性價比高，因此建議選用別嘌醇前進行HLA-B*5801 基因檢測［5］。盡管國內(nèi)外指南或共識一致強調(diào)規(guī)范治療，但臨床上降尿酸治療的規(guī)范化程度并不理想，痛風住院率仍在上升。目前國內(nèi)外對于痛風患者降尿酸合理用藥的現(xiàn)狀研究較少。本研究通過調(diào)查痛風患者使用降尿酸相關藥物情況，分析降尿酸藥物不合理使用率及其特點，為降尿酸藥物合理治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年11 月至2022 年6 月因有降尿酸治療意愿或已接受降尿酸相關藥物治療而就診于本院的275 例痛風患者進行調(diào)查。納入標準：（1）痛風診斷依據(jù)2015 年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯(lián)盟聯(lián)合倡議的痛風分類標準［6］；（2）年齡≥18 歲；（3）簽署知情同意書。排除標準：（1）需透析治療者；（2）拒絕治療者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法（1）收集患者性別、年齡、身高、體重等基本信息；（2）記錄患者入院后的血壓、血脂、血糖、血尿酸、血肌酐、24 h 尿尿酸排泄量、尿尿酸肌酐比值、HLA-B*5801 基因檢測及泌尿系彩超等結果。已使用降尿酸相關藥物者，檢測尿酸排泄情況前停用該類藥物≥2 周。

1.3 HLA-B*5801 基因檢測方法（1）儀器：美國應用生物系統(tǒng)公司的Veriti Dx 基因擴增儀和3130 Genetic Analyzer；（2）試劑：天根生化科技有限公司（北京）的血液基因組DNA 提取試劑盒（離心柱型）、安比奧公司的膠回收試劑盒以及Thermo Fisher 公司的Bigdye、HI-DI 和緩沖液；（3）過程：以HLA 數(shù)據(jù)庫上HLA-B各型序列為模板，運用Primer premier 5.0 軟件設計引物。通過多重聚合酶鏈式反應對所獲基因進行擴增，并采用雙脫氧末端終止法測序，最終獲得目的基因序列。以HLA-B*5801 的標準序列為參考，采用Seqman 軟件對測序結果進行比對分析，如與標準序列完全一致即為HLA-B*5801 基因陽性。

1.4 降尿酸相關藥物不合理使用評判標準 根據(jù)綜合評估的結果來評判患者降尿酸相關藥物不合理使用情況，不合理使用標準如下［2，7］：（1）非布司他：用于腎臟排泄不良型或HLA-B*5801 基因檢測結果陰性者為不合理用藥；（2）別嘌醇：用于腎臟排泄不良型、eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）或HLA-B*5801 基因檢測結果陽性者為不合理用藥；（3）苯溴馬隆：用于尿酸生成過多型、eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）或合并泌尿系結石者為不合理用藥；（4）碳酸氫鈉：用于尿pH＞6.9者為不合理用藥。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，符合偏態(tài)分布的以［M（P25，P75）］表示，計數(shù)資料以n（%）表示。

2 結果

2.1 臨床資料 共納入因有降尿酸治療意愿或已接受降尿酸相關藥物治療的痛風患者275 例，其中男254例，女21 例。患者年齡19～92 歲，平均（53.93±17.34）歲；血尿酸422～909μmol/L，平均（572.59±103.64）μmol/L；24 h 尿尿酸排泄量112～1,440 mg/24 h，平均（554.70±258.18）mg/24 h。痛風合并高血壓的患者比例最高。見表1。

表1 275例痛風患者臨床資料

2.2 痛風患者降尿酸相關藥物治療率 275 例痛風患者中，有202 例（73.5%）已進行降尿酸相關藥物治療，其中男186 例（92.1%），女16 例（7.9%）。在已使用的藥物中，非布司他62 例，別嘌醇19 例，苯溴馬隆103例，碳酸氫鈉54 例。

2.3 痛風患者降尿酸相關藥物治療不合理率及其特點 經(jīng)過綜合評估，發(fā)現(xiàn)29 例（17%）痛風患者攜帶HLA-B*5801 基因。在已進行降尿酸相關藥物治療的202 例痛風患者中，有119 例（58.9%）用藥不合理。各種降尿酸相關藥物不合理使用率，見圖1。降尿酸相關藥物治療不合理特點，見表2。

圖1 降尿酸相關藥物不合理用藥率

表2 降尿酸相關藥物治療不合理特點

3 討論

痛風是嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病，其發(fā)病機制是機體血尿酸升高致單鈉尿酸鹽超飽和形成結晶，誘發(fā)局部炎癥反應和組織破壞。痛風好發(fā)于中老年人群，男性更多見，本研究患者平均年齡（53.93±17.34）年，男性占92.4%，與之相符。HLA-B*5801 基因攜帶率因種族和地域不同而有顯著差異，本研究結果高于北京、上海、深圳等地區(qū)［4-5，8］，與浙江地區(qū)（18.38%）相近［9］。大量流行病學研究顯示血尿酸升高與代謝綜合征、高血壓、慢性腎臟病及糖尿病等多種臨床疾病有關［10-12］。本研究痛風患者合并高血壓者最多，這與國內(nèi)研究結果一致［13］。盡管痛風與合并癥的因果關系尚未明確，有研究顯示其與高血壓存在獨立相關性［14］。因此，對痛風患者需重視血壓監(jiān)測。

痛風患者應長期有效地控制血尿酸水平，減少疾病復發(fā)及嚴重并發(fā)癥發(fā)生。本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)痛風患者降尿酸治療率與任立敏等［15］研究結果（69.8%）基本接近。然而，一項來自瑞典西部的研究表明，在首診痛風后的1 年內(nèi)接受降尿酸治療的患者僅32%，英國的結果也相似［16-17］。本研究結果明顯高于國外報道，有研究表明降尿酸治療率與患者存在更多的合并癥和更長的痛風病史有關［16］。

在本研究中，苯溴馬隆使用率最高，非布司他次之，別嘌醇最低，這與李茜等［18］的研究結果一致。尿酸排泄減少是痛風最常見的病因分型，故對未經(jīng)明確高尿酸血癥成因的痛風患者，臨床醫(yī)師通常會首選苯溴馬?。?9］。別嘌醇是治療痛風的基本藥物，因其療效佳、易得和價格低廉而被廣泛應用。但隨著醫(yī)患雙方對別嘌醇嚴重不良反應的顧慮增多以及其他新型降尿酸藥物如非布司他、苯溴馬隆的出現(xiàn)，別嘌醇使用率明顯下降［18］。一項全國性的研究表明，痛風患者服用非布司他的人數(shù)達85.8%，別嘌醇僅有0.7%［20］。如此懸殊的使用率差異，顯示了臨床醫(yī)師對非布司他潛在心血管風險的重視不足，而對別嘌醇不良反應擔憂過度。所幸HLA-B*5801 基因檢測能有效降低別嘌醇不良反應發(fā)生率，指導個體化合理用藥。我們觀察到降尿酸相關藥物不合理率近六成。其中，非布司他的不合理用藥率最高，苯溴馬隆略低于別嘌醇。非布司他的使用者中因HLA-B*5801 基因檢測結果陰性而被判定為不合理用藥占46.8%，苯溴馬隆不合理用藥主要集中于合并泌尿系結石。張琳等［8］對苯溴馬隆不合理用藥率的研究結果（81.1%）高于本研究，這可能與其將苯溴馬隆用于未明確尿酸排泄類型患者亦判定為不合理用藥有關；別嘌醇的不合理用藥率低于本研究，這可能是其研究中并未將尿酸排泄減少患者使用別嘌醇判定為不合理用藥所致。此外，本研究中發(fā)現(xiàn)2 例（10.5%）服用別嘌醇的患者，其HLA-B*5801 基因為陽性，提示用藥前未檢測該項基因會提高患者面臨別嘌醇嚴重副作用的潛在風險。對于沒條件進行HLA-B*5801 基因檢測而又需應用抑制尿酸合成藥物者，短期選用非布司他仍不失為一種安全策略。

總之，臨床上痛風患者在未經(jīng)綜合評估而貿(mào)然啟用降尿酸相關藥物治療，近六成可能為不合理用藥，降尿酸合理用藥應引起重視。