曹偉華 王 穎 杜建革

非小細胞肺癌（non - small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌85%左右，中晚期NSCLC約為75%，無法進行手術(shù)切除，同步放化療是其標準治療方案［1-2］。臨床實踐證實，同樣分期、同種病理類型的晚期NSCLC 患者采用相同放化療策略及放療劑量，不同個體在腫瘤退縮方面存在明顯差異，說明腫瘤患者對化療藥物、放射線的敏感性不一，需及早預(yù)測療效，及時調(diào)整治療方案［3-4］。CT 灌注成像屬于新型功能性成像技術(shù)，可通過獲取受檢組織的動態(tài)灌注情況，反映其血流灌注狀態(tài)［5］。既往有研究表明，CT灌注參數(shù)中表面透過性（permeability surface，PS）、血流量（blood flow，BF）、血容量（blood volume，BV）能客觀體現(xiàn)腫瘤血管通透性與分布情況，從而反映腫瘤生理病理改變［6］。但目前關(guān)于CT 灌注參數(shù)與晚期NSCLC患者腫瘤退縮率的關(guān)系及其預(yù)測療效價值仍未有報道分析與證實。為此，本研究嘗試探討CT 灌注參數(shù)PS、BF、BV 與晚期NSCLC 患者同步放化療后腫瘤退縮率的關(guān)系及對療效的預(yù)測價值。報告如下。

方 法

1.臨床資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，選取我院2018 年10 月至2020 年10 月收治的118 例晚期NSCLC 患者，其中男80 例，女38 例，年齡38～70 歲，平均（50.60±5.59） 歲， 腫 瘤 體 積20.74～462.51 cm3， 平 均（120.42±31.74）cm3。腫瘤大體類型：中心型40 例，周圍型78 例；病理類型：腺癌39 例，鱗癌79 例；臨床分期：Ⅲ期84 例，Ⅳ期34 例；分化程度：低分化43 例，中分化44 例，高分化31 例。均給予同步放化療，根據(jù)療效分為有效組（67 例）與無效組（51例），2組臨床資料見表1。

納入標準：均經(jīng)病理檢查證實為NSCLC；預(yù)計生存期＞3個月；均為Ⅲ期～Ⅳ期，不符合手術(shù)切除指征；患者及家屬均知情，簽訂知情承諾書。排除標準：屬于早期NSCLC者；因胸腔積液、肺不張或阻塞性肺炎而致靶區(qū)體積測量困難者；合并其他嚴重內(nèi)外科疾病者。

2.方法

所有患者均行同步放化療，其中放療采取三維適形放療，化療采用多西他賽+順鉑化療方案，28 d 為1 個周期，放療過程中完成2 個周期的化療。可見腫瘤病灶全部消失，且超過4 周無新病灶出現(xiàn)為完全緩解（CR）；腫瘤病灶最大垂直徑與最大徑的乘積值下降幅度＞50%，且維持超過4 周的時間為部分緩解（PR）；腫瘤病灶最大垂直徑與最大徑的乘積值下降幅度＜50%，但未達到病情進展，且維持超過4 周的時間為穩(wěn)定（SD）；腫瘤病灶最大垂直徑與最大徑的乘積值＞25%或出現(xiàn)新病灶為進展（PD），將CR、PR納入總有效率。

采用GE 公司64 排128 層螺旋CT 掃描儀進行CT灌注檢查，叮囑受檢者于檢查前進行呼吸調(diào)整，穩(wěn)定呼吸幅度與頻率，檢查時均取仰臥位，叮囑其均勻吸氣后屏氣，掃描胸廓入口至腎上腺水平。掃描參數(shù)：電流120 mA，電壓120 kV，準直128×0.625，層厚3 mm，重建間隔2.5 mm，掃描延遲時間5～6 s，平掃完成后選擇肺內(nèi)腫瘤病灶作為動態(tài)掃描中心層面進行動態(tài)增強掃描，獲取圖像，采用高壓注射器將50 mL濃度為370 mg/mL的碘普羅胺以4 mL/s的速率經(jīng)肘靜脈注入，延遲掃描時間為10 s，將圖像上傳至ADW4.4 工作站，進行圖像分析與參數(shù)測量，選擇覆蓋腫瘤的CT閾值，以降主動脈作為流入動脈后鎖定，于腫瘤區(qū)域內(nèi)選擇感興趣區(qū)（70～180 mm2），計算PS、BV、BF等各項灌注參數(shù)值。

3.圖像分析和數(shù)據(jù)采集

腫瘤退縮評價依據(jù)為放療45～50 Gy 時保持治療體位的CT 檢查結(jié)果，將治療前、治療后的胸部CT圖像上傳至Varian Eclipse 治療計劃系統(tǒng)，通過縱隔窗（W=400，L=20）、肺窗（W=600，L=-800）勾畫治療前、治療后肺內(nèi)腫瘤（原發(fā)+轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)）GTVprimary與GTVend， 腫 瘤 退 縮 率= （GTVprimary-GTVend）/GTVprimary×100%。

4.統(tǒng)計學分析

采用統(tǒng)計學軟件SPSS22.0 處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以ˉx±s 描述，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩組間比較采用LSD-t檢驗，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示，χ2檢驗；影響因素采用logistic 多因素回歸分析；采用Pearson 相關(guān)法分析相關(guān)性；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析預(yù)測價值。P＜0.05 表明差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.2組臨床資料、腫瘤退縮率

無效組性別、年齡、腫瘤大體類型、腫瘤體積、分化程度與有效組無明顯差異（P＞0.05）；無效組肺腺癌比例、臨床分期高于有效組，腫瘤退縮率低于有效組（P＜0.05），見表1。

2.CT灌注參數(shù)

無 效 組PS、BF、BV 低 于 有 效 組（P＜0.05），見表2。

表2 2組CT灌注參數(shù)比較

3.CT灌注參數(shù)與臨床病理因素的關(guān)系

PS、BF、BV 與病理類型、腫瘤體積、腫瘤大體類型無明顯相關(guān)性（P＞0.05）；PS、BF、BV 與分化 程度、臨床分期顯著相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 CT灌注參數(shù)與臨床病理因素的關(guān)系

4.CT灌注參數(shù)與腫瘤退縮率相關(guān)性

Pearson 相關(guān)性分析，PS、BF、BV 與腫瘤退縮率呈正相關(guān)（r=0.597、0.605、0.591，均P＜0.001），見圖1。

圖1 CT灌注參數(shù)與腫瘤退縮率相關(guān)性

5.CT灌注參數(shù)與療效的關(guān)系

以晚期NSCLC 患者同步放化療的療效作為因變量（有效=0，無效=1），將病理類型、臨床分期、腫瘤退縮率等其他因素控制后，以PS、BF、BV作為自變量，進行l(wèi)ogistic 回歸分析，結(jié)果（表4）顯示PS、BF、BV 與晚期NSCLC 患者同步放化療的療效顯著相關(guān)（P＜0.05）。

表4 CT灌注參數(shù)與療效的關(guān)系

6.CT灌注參數(shù)對療效的預(yù)測價值

以無效組作為陽性樣本，有效組作為陰性樣本，繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示，PS、BF、BV 預(yù)測療效的AUC 分別為0.722、0.725、0.806，三者聯(lián)合預(yù)測療效的AUC 為0.915，95%CI 為0.849～0.958，明顯優(yōu)于三者單獨預(yù)測，見圖2。

圖2 CT灌注參數(shù)對療效的預(yù)測價值

討 論

據(jù)統(tǒng)計，肺癌發(fā)病率、死亡率均居于所有惡性腫瘤首位，以NSCLC 為主，早期NSCLC 患者經(jīng)手術(shù)切除治療后5 年生存率可達40%，但部分患者被確診時已進展為晚期，喪失手術(shù)時機，需采取放化療治療［7-8］。積極探索早期預(yù)測放化療療效的方法與指標，不僅能夠為合理地制定、調(diào)整治療方案、控制病情進展提供依據(jù)，還可最大限度減輕患者痛苦程度。

CT 灌注成像是通過靜脈注入對比劑，快速、重復掃描圖像感興趣區(qū)層面，獲取相關(guān)時間-密度曲線，呈現(xiàn)對比劑濃度變化趨勢，從而得到動態(tài)灌注值，不僅能較為準確地反映腫瘤血管通透性與灌注情況，還可量化評價腫瘤內(nèi)微血管分布、組織代謝功能，從而實現(xiàn)對腫瘤病理生理改變、臨床分期的有效監(jiān)測，從功能血層面為腫瘤病情與療效評估提供新途徑［9］。相關(guān)研究證實，腫瘤血管為腫瘤生長、繁殖提供營養(yǎng)，對腫瘤轉(zhuǎn)移與侵襲具有重要決定作用，影響著放化療的敏感性及治療效果［10］。本研究發(fā)現(xiàn)，無效組PS、BF、BV 低于有效組，且PS、BF、BV 與分化程度、臨床分期、腫瘤退縮率顯著相關(guān)，一方面說明PS、BF、BV 能為臨床評估腫瘤分化、臨床分期等病情改變提供有效信息，另一方面提示PS、BF、BV對晚期NSCLC 患者同步放化療后腫瘤退縮率及療效有重要影響。分析原因，主要是由于腫瘤病灶缺血會造成局部腫瘤組織氧含量明顯下降，放療所采用的電離輻射殺傷、消滅腫瘤細胞作用主要依賴于腫瘤細胞氧含量，一旦腫瘤組織氧含量下降，便會造成自由基減少，導致腫瘤細胞不易損傷，同時還會合成、釋放低氧調(diào)節(jié)蛋白、低氧誘導因子，調(diào)節(jié)腫瘤細胞糖代謝，誘導多藥耐藥基因高表達，形成放化療抵抗，降低放化療敏感性，從而影響腫瘤退縮率及治療效果，而BV、BF 是反映腫瘤組織血流灌注的主要指標，兩者水平越高，說明腫瘤組織血流灌注情況越好，間接體現(xiàn)腫瘤組織氧含量較高，有利于強化放化療敏感性，提高治療效果［11-12］。PS 是反映腫瘤血管通透性的指標，其水平越高，說明腫瘤血管通透性越強，血管內(nèi)皮連接更不完整，為化療藥物、電離輻射充分進入腫瘤病灶內(nèi)部發(fā)揮殺傷腫瘤細胞作用提供便利，且腫瘤新生血管增加，會豐富腫瘤病灶內(nèi)血運，促使細胞氧化狀態(tài)變化，進一步提升對放化療的敏感性［13-14］。因此，CT 灌注參數(shù)PS、BF、BV 越高，同步放化療敏感性越高，腫瘤退縮率越高，療效越好。

信瑞強等［15］報道指出，CT 灌注參數(shù)中PS 是影響晚期NSCLC 患者同步放化療敏感性的獨立因素。而本研究結(jié)果則顯示，CT 灌注參數(shù)PS、BF、BV 與晚期NSCLC 患者同步放化療療效顯著相關(guān)，說明上述參數(shù)可作為預(yù)測同步放化療療效的重要指標。此外，本研究創(chuàng)新性嘗試探討CT 灌注參數(shù)PS、BF、BV 聯(lián)合預(yù)測晚期NSCLC 患者同步放化療療效的價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合預(yù)測價值更為可靠。此外，CT 灌注成像具有可重復性、無創(chuàng)性等優(yōu)點，在評估放化療過程中病情動態(tài)變化方面具有重要價值，且患者接受度較高，可作為臨床早期預(yù)測晚期NSCLC 患者同步放化療療效的優(yōu)選方式。局限性在于本研究納入樣本量偏少，加之未詳細探究CT 灌注參數(shù)與腫瘤細胞增殖狀態(tài)、腫瘤復發(fā)的關(guān)系，今后需作進一步分析與探討。

綜上可知，CT 灌注參數(shù)PS、BF、BV 與晚期NSCLC 患者同步放化療后腫瘤退縮率具有正相關(guān)關(guān)系，三者聯(lián)合預(yù)測療效價值可靠，可作為臨床早期預(yù)測療效的重要途徑。