陳劉萍 余 卓 潘亞玲 王晗琦 陸 勇

骨質(zhì)疏松癥可以通過檢查骨密度來早期預(yù)測(cè)。QCT（quantitative computed tomography），又稱定量CT，具有分別測(cè)量骨松質(zhì)及骨皮質(zhì)密度的優(yōu)勢(shì)，預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的能力高［1］。然而，目前所使用的QCT軟件后處理工作多是機(jī)械的人工操作，耗費(fèi)大量的時(shí)間和人力成本，這使得我們迫切需要一種全自動(dòng)的人工智能（artificial intelligence， AI）程序來輔助完成這項(xiàng)工作。因此，本研究的目的是構(gòu)建一種基于低劑量胸部CT的AI骨密度測(cè)量系統(tǒng)，旨在從常規(guī)胸部CT中測(cè)量骨密度，并驗(yàn)證其與QCT測(cè)量骨密度的一致性。

方 法

1.研究對(duì)象與一般資料

通過回顧性納入2020年5月至2020年11月接受低劑量胸部CT肺癌篩查的健康體檢者。納入標(biāo)準(zhǔn)：20周歲以上的體檢健康者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期準(zhǔn)備懷孕或者已懷孕的女性；②上腹部掃描范圍內(nèi)有金屬植入物的患者［2］。共納入研究對(duì)象1 427例，其中女性613例，男性814 例。年齡范圍為22～86 歲，平均年齡為（49.2±15.2）歲。所有受試者的CT掃描設(shè)備為荷蘭飛利浦公司的iCT 256 CT掃描儀，掃描范圍為肺尖到L2椎體下緣。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，平均管電流30 mA，采用自動(dòng)毫安秒技術(shù)，掃描層厚×層距＝5 mm×5 mm，矩陣512×512，掃描視野500 mm。采用標(biāo)準(zhǔn)算法重建，重建層厚×層距＝1 mm×1 mm。

2.AI骨密度測(cè)量系統(tǒng)的構(gòu)建

AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)包括椎體分割和骨密度的回歸預(yù)測(cè)。椎體的分割使用Unet 全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，選取T12～L2 椎體進(jìn)行感興趣區(qū)（ROI）提取，ROI 的設(shè)置為以椎體中心點(diǎn)向周圍擴(kuò)散取最大體積立方體，同時(shí)不包含骨皮質(zhì)。骨密度提取采用DenseNet 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，最終計(jì)算出以mg/cm3為單位的骨密度值。

3.椎體分割模型

Unet 最早由德國弗萊堡大學(xué)的Olaf Ronneberger于2015 年提出［3］，之后Unet 及其改進(jìn)型模型被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)生物領(lǐng)域的圖像分割［3］。Unet 是一種編解碼的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，整個(gè)網(wǎng)絡(luò)類似一個(gè)U型結(jié)構(gòu)，如圖1所示。

圖1 Unet網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

圖2 DenseNet預(yù)測(cè)骨密度的流程圖

圖3 分割效果圖A～D依次為原始圖像、金標(biāo)準(zhǔn)、分割結(jié)果、3D渲染的分割結(jié)果。

圖4 AI骨密度測(cè)量系統(tǒng)和QCT測(cè)量骨密度值的相關(guān)性散點(diǎn)圖（A）和Bland-Altman圖（B）

圖5 AI骨密度測(cè)量系統(tǒng)檢測(cè)骨質(zhì)疏松ROC曲線

Unet 模型是2D 圖像作為輸入，輸出為與原圖大小相同的分割結(jié)果。模型分為左半部的下采樣和右半部的上采樣組成。在下采樣部分，模型共進(jìn)行4 次下采樣，分別獲得不同尺度的特征圖｛F1，F(xiàn)2，F(xiàn)3，F(xiàn)4｝；每次下采集之前，先進(jìn)行2次核大小為3×3的卷積，然后進(jìn)行核大小為2×2的最大池化操作，最后使用激活函數(shù)層ReLU 完成下采樣。在上采樣部分，模型同樣進(jìn)行4 次上采樣，分別獲得不同尺度的特征圖｛F5，F(xiàn)5，F(xiàn)7，F(xiàn)8｝；上采樣操作時(shí)，首先進(jìn)行核大小為2×2的卷積完成上采樣，然后將得到的特征圖Fx與對(duì)應(yīng)尺度的特征圖F（9-x）由進(jìn)行拼接，然后使用核大小為3×3 進(jìn)行卷積。在獲得最后的上采樣的特征圖F8后，再進(jìn)行2 次卷積操作，最后通過核大小為1×1 的卷積完成輸出，實(shí)現(xiàn)端到端的分割。

Unet 分割模型采用Dice 系數(shù)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，公式如下：

其中，e和f分別表示真實(shí)分割圖與模型分割圖。Dice系數(shù)越高，證明模型分割結(jié)果越接近真實(shí)分割圖，分割性能越好。

4.骨密度預(yù)測(cè)模型

為解決神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)加深而帶來的退化問題，2017年康奈爾大學(xué)、清華大學(xué)、Facebook AI 研究院的學(xué)者聯(lián)合提出一種新的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)DenseNet［4］。DenseNet 解決網(wǎng)絡(luò)退化的最大特點(diǎn)即它將低層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層通過短連接的方式連接到高層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層。DenseNet 中的基本單元為密集塊（dense block，DB），DB 模塊是由批歸一化層（batch normalization，BN）、ReLU 激活函數(shù)層、卷積層組成，簡(jiǎn)稱為BNReLU-Conv 結(jié)構(gòu)。另外DenseNet 使用這種統(tǒng)一的DB模塊可以有效避免各級(jí)輸出的特征圖尺寸不一致的情況。圖2為使用DenseNet進(jìn)行圖像分割的示意圖，模型通過多個(gè)DB 模塊對(duì)輸入圖像進(jìn)行特征的提取和學(xué)習(xí)，最終實(shí)現(xiàn)端到端的分割。對(duì)于DenseNet 的評(píng)價(jià)指標(biāo)與Unet等網(wǎng)絡(luò)一致。

由于DenseNet 的密集連接會(huì)使得在高層的網(wǎng)絡(luò)由于不斷的concat連接而導(dǎo)致通道數(shù)擴(kuò)大，從而可能大大增加計(jì)算量，因此在每個(gè)DB 模塊前往往添加一個(gè)瓶頸層（bottleneck layer）即1×1 的Conv 操作，可以降維減少計(jì)算量，同時(shí)又能保證多個(gè)通道的特征不丟失。

5.QCT骨密度測(cè)量方法

QCT 骨密度測(cè)量使用QCT Pro Model 4 骨密度測(cè)量系統(tǒng)（QCT Pro 6.1，美國 Mindways 公司）分別在T12、L1 及L2 椎體骨松質(zhì)中央放置橢圓形的ROI，深度設(shè)置為9 mm，避開周圍骨皮質(zhì)和后方椎靜脈叢。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有的統(tǒng)計(jì)分析都是通過SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行的，顯著性水平設(shè)定為P＜0.05。計(jì)量資料用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)和QCT 獲得骨密度的差異和Bland-Altman 法分析2 種方法的一致性。雙變量線性相關(guān)性系數(shù)和單因素線性回歸分析被用來評(píng)估2 種方法所得骨密度相關(guān)性。根據(jù)美國放射學(xué)會(huì)（ACR）腰椎QCT 骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，將QCT 骨密度值分為3 個(gè)亞組，即＜80 mg/cm3為骨質(zhì)疏松；80～120 mg/cm3為骨量減低；＞120 mg/cm3為骨量正常。采用單因素ANOVA 檢驗(yàn)評(píng)估AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)所得骨密度在3 個(gè)亞組間的差異，事后比較采用LSD 法。繪制AI 模型預(yù)測(cè)骨密度值的受試者工作特征 （receiver operating characteristic， ROC）曲線，計(jì)算靈敏度、特異度及曲線下面積（area under of curve， AUC）。

結(jié) 果

1.AI骨密度測(cè)量系統(tǒng)分割椎體的性能

本研究采用NVIDIA 1080Ti GPU 計(jì)算，計(jì)算時(shí)間141 s，資源消耗1 960 Mb，在測(cè)試集上測(cè)試得到相應(yīng)的Dice 系數(shù)為0.969。分割效果如圖3 所示，可以看出分割結(jié)果基本上與標(biāo)簽達(dá)到一致，并通過3D 渲染的后處理方法，分割效果較好。分割結(jié)果Dice 評(píng)分和訓(xùn)練數(shù)據(jù)集數(shù)量成正比，當(dāng)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集為300 時(shí)，Dice 系數(shù)為0.7 左右，當(dāng)數(shù)據(jù)集為2 000例以上時(shí)，Dice 系數(shù)可以逐漸收斂達(dá)到0.96 以上。

2.AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)與QCT 測(cè)量骨密度的一致性

AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)與QCT 測(cè)量T12、L1、L2椎體骨密度的Pearson 相關(guān)系數(shù)分別為0.988、0.992、0.990（均P＜0.001）。整體回歸檢測(cè)模型誤差性能的平均絕對(duì)誤差（MAE） 為3.660，見圖4A。Bland-Altman 分析顯示AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)與QCT 測(cè)量T12～L2 椎體骨密度具有高度的一致性，2種方法測(cè)量的T12、L1、L2 椎體骨密度差值均數(shù)分別為2.96（95%CI 2.62～3.31） mg/cm3（P＜0.001），1.46 （95%CI 1.18～1.74） mg/cm3（P＜0.001） 及1.61（95%CI 1.30～1.92）mg/cm3（P＜0.001），差值大部分位于差值平均值±1.96 標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)，見圖4B。

3.不同性別和年齡段人群骨密度差異分析

以L1 和L2 椎體骨密度平均值［骨密度ave（L1+L2）］作為診斷骨質(zhì)疏松癥的依據(jù)。采用AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)和QCT測(cè)得的L1和L2椎體骨密度平均值，在各年齡段中的差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 2種方法測(cè)量不同年齡段的骨密度差異± s，mg·cm－3

表1 2種方法測(cè)量不同年齡段的骨密度差異± s，mg·cm－3

年齡/歲＜30 30～34 35～39 40～44 45～49 50～54 55～59 60～64 65～69 70～74 75～79 80～84≥85女性骨密度（n=613）男性骨密度（n=814）例數(shù)52 78 73 53 50 56 56 72 70 34 17 P值0.380 0.435 0.479 0.548 0.667 0.757 0.622 0.879 0.790 0.830 0.745例數(shù)83 100 100 91 60 54 63 94 81 54 26 1 1 QCT測(cè)量179.43±26.87 181.01±29.68 178.87±24.20 176.64±28.58 161.21±27.14 142.89±31.84 112.75±23.37 100.19±21.50 94.80 ±30.73 84.97 ±33.84 75.00±23.72 76.95 131.71 AI測(cè)量174.98±24.21 177.46±27.04 176.13±22.29 173.37±27.27 158.92±25.99 141.06±30.93 110.62±22.29 99.64±21.06 93.43±29.98 83.27±31.08 72.60±18.70 81.81 133.76 7 1 QCT測(cè)量166.11±29.10 170.42±27.00 159.70±26.69 154.02±30.25 149.30±23.34 133.11±28.46 129.69±31.10 118.03±24.28 111.09±31.61 96.26±26.60 90.18±31.06 108.38±34.88 111.21 AI測(cè)量165.21±27.73 169.26±25.37 158.49±25.49 152.99±29.82 147.97±21.93 132.55±27.03 129.10±29.60 117.17±22.68 109.37±27.75 96.66±26.09 90.49±29.11 106.65±27.91 110.30 P值0.838 0.752 0.744 0.816 0.749 0.916 0.914 0.804 0.714 0.937 0.971 0.920

4.AI骨密度測(cè)量系統(tǒng)對(duì)骨質(zhì)疏松癥的診斷效能

AI骨密度測(cè)量系統(tǒng)測(cè)量3個(gè)亞組的骨密度ave（L1+L2）（單 位： mg/cm3） 分 別 為161.63±26.08、 101.55±11.65、66.31±13.06，3個(gè)亞組兩兩之間骨密度差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。如圖5 所示，在測(cè)試集上，AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)預(yù)測(cè)骨密度值診斷骨質(zhì)疏松的性能表現(xiàn)優(yōu)秀：AUC=0.996 （95%CI 0.994～0.998），P＜0.001，靈敏度為0.989，特異度為0.905。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此系統(tǒng)用于實(shí)際臨床診斷。

討 論

本研究構(gòu)建了一種基于低劑量胸部CT 的AI骨密度測(cè)量系統(tǒng)，該系統(tǒng)設(shè)計(jì)用于與QCT 結(jié)果對(duì)比，旨在評(píng)估其測(cè)量骨密度的準(zhǔn)確性。在不同性別、年齡、體重指數(shù)和無論骨骼健康狀態(tài)如何的情況下，AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)與QCT 獲得的骨密度之間有很強(qiáng)的正向關(guān)聯(lián)性和高度的一致性，因此，本研究結(jié)果表明這種基于常規(guī)CT 的AI骨密度測(cè)量系統(tǒng)能夠成功地預(yù)測(cè)各種人群的骨密度。當(dāng)以QCT 結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)預(yù)測(cè)骨密度能夠準(zhǔn)確地區(qū)分骨量正常、骨量減低和骨質(zhì)疏松，這表明該模型在使用胸部CT圖像確定骨骼健康分類方面可能與QCT 一樣是有效的。

骨質(zhì)疏松癥以骨密度降低為特征，與脆性骨折有關(guān)。骨密度可以反映70%～75%的骨強(qiáng)度變化，從而被認(rèn)為是目前臨床篩查、診斷及監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松癥的主要指標(biāo)［6］。DXA 是診斷骨質(zhì)疏松和進(jìn)行全身骨密度評(píng)估的最廣泛的技術(shù)。然而，DXA 容易受腹主動(dòng)脈鈣化和脊柱退行性變的影響。QCT 可以通過多平面的立體空間定位測(cè)量，可以有效規(guī)避上述病變，在骨質(zhì)疏松癥的評(píng)估中得到醫(yī)生的廣泛認(rèn)可［7-8］。由于后處理設(shè)備的需要和后處理工作的繁瑣，QCT 在大多數(shù)醫(yī)院并沒有得到廣泛的應(yīng)用。本研究構(gòu)建了基于常規(guī)CT 的AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)的方法全自動(dòng)測(cè)量骨密度，結(jié)果表明，在測(cè)試集上測(cè)試得到相應(yīng)的Dice 系數(shù)為0.969，分割效果較好。通過AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)獲得的平均骨密度的Pearson相關(guān)系數(shù)非常接近1，與QCT 得到的平均骨密度值之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。并且，Bland-Altman 一致性限值表明，2 種方法之間沒有顯著差異。椎體壓縮骨折常見于胸腰椎交界區(qū)（T10～L2）［9］，我們驗(yàn)證了AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)測(cè)量T12 椎體至L2 椎體骨密度是有效且準(zhǔn)確的，有潛力預(yù)測(cè)這些存在高風(fēng)險(xiǎn)壓縮性骨折的椎體的骨折風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)基于QCT 的全國多中心研究中國骨質(zhì)疏松癥患病率的研究［7］指出，年齡≥50歲的男性骨質(zhì)疏松癥患病率為13.5%，幾乎是基于DXA 研究報(bào)道的2倍。這促使我們尋找一種便捷而有效的工具，以便應(yīng)用于所有性別人群骨質(zhì)疏松癥篩查中。我們的研究結(jié)果表明在不同性別和年齡段的人群中AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)與QCT 測(cè)量結(jié)果均沒有顯著差異，這為全自動(dòng)骨密度測(cè)量模型的臨床推廣提供了參考依據(jù)。

Savage 等［10］構(gòu)建了一種基于常規(guī)CT 的AI 骨密度測(cè)量模型，可以成功地確定椎體CT 衰減值，并與DXA 結(jié)果呈現(xiàn)中度相關(guān)，但在此研究中樣本量只有65 例，且部分受試者接受兩種檢查的時(shí)間間隔長(zhǎng)達(dá)2年，可能降低研究結(jié)果的精確性。Pan 等［11］的研究基于全自動(dòng)骨密度測(cè)量系統(tǒng)與QCT 對(duì)T12～L2 椎體骨密度測(cè)量的相關(guān)性達(dá)0.96 左右，該研究只納入了50歲以上人群數(shù)據(jù)。Fang 等［12］提出了一種深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，該算法模型能夠計(jì)算出類似于QCT 的骨密度值，經(jīng)該算法回歸模型所得的L1～L4椎體骨密度與QCT 得到的骨密度的Pearson 相關(guān)系數(shù)在0.98 以上，兩者之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，然而他們的模型在不同廠商的CT掃描儀上獲得的骨密度存在一定差異。本研究使用了優(yōu)化后的AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)，測(cè)量T12～L2 椎體骨密度的相關(guān)系數(shù)均在0.99 以上，稍優(yōu)于既往研究報(bào)道的結(jié)果。與此同時(shí)，本模型有利于用在胸部CT 機(jī)會(huì)性篩查骨質(zhì)疏松，其掃描范圍一般包括L1 椎體下界［13］。另外，本研究結(jié)果表明該模型預(yù)測(cè)各年齡段和不同性別人群的骨密度均有較高的準(zhǔn)確性，可能有機(jī)會(huì)拓展AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)用于骨質(zhì)疏松癥篩查的適用人群。

本研究具有如下的優(yōu)點(diǎn)：首先，利用了基于多個(gè)中心的數(shù)據(jù)建立的AI 骨密度測(cè)量系統(tǒng)，該模型較之前診對(duì)單中心，單一CT 掃描儀的數(shù)據(jù)模型有進(jìn)一步的優(yōu)化。其次，納入了大樣本不同性別、年齡和體質(zhì)指數(shù)的體檢人群，可以作為將該AI 系統(tǒng)代替QCT 應(yīng)用于臨床篩查骨質(zhì)疏松的參考依據(jù)。第三，驗(yàn)證了該模型用于篩查骨質(zhì)異常的準(zhǔn)確性，結(jié)果表明可以通過從常規(guī)CT掃描中獲得的骨密度預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松癥。

本研究也存在一些局限性，首先，只對(duì)平掃CT數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，增強(qiáng)后AI 與QCT 測(cè)量骨密度一致性需要進(jìn)一步驗(yàn)證［14］。其次，該模型尚不能自動(dòng)排除有骨島等異常的椎體，這些椎體的骨密度與實(shí)際情況相差較大，可能對(duì)臨床診斷結(jié)果有顯著影響。