王曉青 曹夢秋 程佳慧 張一銘 吳 洪 張曉華 周 滟

膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。2016 年版世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類在組織病理學(xué)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合分子表型進(jìn)行分類，且分子表型在證據(jù)級別上優(yōu)于組織學(xué)形態(tài)，新版的腫瘤分類延續(xù)了此分類原則［1-2］。在膠質(zhì)瘤的診斷中，最為重要的是異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase， IDH）基因［1］。相比IDH-1 突變型，同級別的IDH-1 野生型膠質(zhì)瘤對放化療的敏感性更低、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高、整體生存期更短，并且IDH-1 基因更有望成為治療靶點(diǎn)［3-4］。如何使整合了分子基因型的彌漫型膠質(zhì)瘤分類在分級診斷中繼續(xù)發(fā)揮作用，并找到合適的影像學(xué)標(biāo)志物對IDH基因突變亞型作出預(yù)測，對膠質(zhì)瘤患者的個體化治療及預(yù)后評估具有重要意義。

在增強(qiáng)磁共振成像中，釓對比劑的強(qiáng)化僅代表了腫瘤區(qū)域血腦屏障的破壞，并不能反映腫瘤的真實(shí)浸潤邊界，這也為膠質(zhì)瘤邊界的判定及手術(shù)方案的制定帶來極大不確定性。磁共振彌散加權(quán)成像（diffusionweighted imaging， DWI）已廣泛應(yīng)用于腦腫瘤組織異質(zhì)性及惡性程度的評估［5］。近年來有學(xué)者提出，高b值條件下，腫瘤周圍非強(qiáng)化區(qū)域出現(xiàn)的DWI 高信號（nonenhancing peritumoral DWI hyperintense， NePDH）征象提示了膠質(zhì)瘤向周圍正常組織的浸潤程度，且該影像學(xué)征象出現(xiàn)的位置與腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的位置密切相關(guān)［6-7］。但較低b值的DWI圖像受T2穿透效應(yīng)的影響，不能區(qū)分血管源性腦水腫與異常DWI 高信號，因此不適用于NePDH 征象的判讀［8］。高b 值DWI 掃描時間相對較長且圖像信噪比（signal to noise ratio，SNR）較差，故常規(guī)臨床磁共振檢查往往使用800～1 000 s/mm2的b 值而不進(jìn)行高b 值的掃描。這些因素大大限制了NePDH征象在臨床中的應(yīng)用［7，9］。

計算彌散加權(quán)磁共振成像（computed DWI，cDWI）是指通過線性擬合至少包含2 個較低b 值的DWI圖像，合成任意b 值cDWI 圖像的技術(shù)［10］。既往的研究表明，利用cDWI技術(shù)擬合得到的高b值cDWI圖像不僅能夠避免增加掃描時間，且圖像SNR 及病灶清晰度均明顯優(yōu)于同樣b 值下掃描得到的DWI 圖像，有助于提高診斷的靈敏度和特異度［9］。因此，本研究擬運(yùn)用cDWI 技術(shù)將低b 值DWI 圖像擬合得到高b 值的cDWI 圖像，在高b 值cDWI 上進(jìn)行NePDH 征象的判讀，進(jìn)而評價cDWI 圖像上該NePDH 征象與膠質(zhì)瘤IDH-1基因型的相關(guān)性。

方 法

1.臨床資料

回顧性分析2018 年3 月至2020 年5 月我院60 例經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的膠質(zhì)瘤患者，所有患者均簽署研究知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均在GE HDxt 3.0 T 超導(dǎo)型MR 成像設(shè)備上行常規(guī)MR 平掃、增強(qiáng)及DWI 掃描（b=0、1 000、3 000 s/mm2）。②MR 檢查前患者未接受過手術(shù)、放化療、抗腫瘤藥物等治療。③所需分子病理學(xué)資料完整。依據(jù)分子病理結(jié)果分為IDH-1 突變型（25 例，年齡22～73 歲）和IDH-1 野生型（35例，年齡19～76歲）。

2.MR檢查方法

使用美國GE HDxt 3.0 T超導(dǎo)型MR成像設(shè)備，采用標(biāo)準(zhǔn)8 通道相控陣頭部線圈。掃描序列：T1WI、T2WI、T2 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（T2-FLAIR），增強(qiáng)后T1WI 及DWI。主要掃描參數(shù)：①T1WI 序列，TR 137 ms，TE 2.49 ms，層厚5 mm，層數(shù)22。②T2WI序列，TR 4 500 ms，TE 103 ms，層厚5 mm，層數(shù)22。③T2-FLAIR 序列，TR 8 000 ms，TE 96 ms，層厚5 mm，層數(shù)22。④DWI 采用自旋回波平面成像技術(shù)，TR 4 850 ms，TE 74 ms，b 值為0、1 000、3 000 s/mm2，層厚5 mm，層間距1 mm，采集矩陣160×160，視野260 mm×260 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，激勵次數(shù)2。增強(qiáng)造影劑采用釓噴酸葡胺（Gd-DTPA），劑量為0.01 mmol/kg；通過手背預(yù)先留置的靜脈針快速團(tuán)注，速率1.5 mL/s。

3.圖像分析

3.1 cDWI圖像擬合

本研究采用目前普遍應(yīng)用于臨床的DWI（0，1000）圖像 進(jìn) 行 擬 合， 通 過 計 算 擬 合 得 到cDWI（0，3000）圖像［11］。

首先，DWI（0，1000）圖像通過以下方程計算得到相應(yīng)的表觀彌散系數(shù)（ADC），即ADC（0，1000）圖：

S（b）、S（0）分別表示b 值為b、0 s/mm2時的信號強(qiáng)度。

接著，利用以下方程，通過ADC（0，1000）圖像推測某一b值下每個體素的信號強(qiáng)度：

其中，Sc（b）為擬合得到的cDWI 圖像上b 值為b s/mm2時的信號強(qiáng)度，本研究中b 值為3 000 s/mm2。S*（0）、 ADC*分 別 為 每 個 體 素 中S （0） 和ADC（0，1000）的估計值。

3.2 SNR、CNR的計算

SNR、CNR依據(jù)如下公式［12-13］計算：

3.3 NePDH 征象判讀及腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)ADC（0，1000）測量

根據(jù)以往文獻(xiàn)，腫瘤周圍區(qū)定義為T1 增強(qiáng)圖像上腫瘤增強(qiáng)區(qū)域周圍3 cm 以內(nèi)范圍［6］。將高b 值DWI 或cDWI 圖像上，瘤周DWI 信號高于對側(cè)正常表觀白質(zhì)信號的30%，即信號率（signal intensity ratio， SIR） ≥30% 定義為無增強(qiáng)區(qū)域高信號征陽性［6］。由一名具有3 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師在對病理結(jié)果不知情的情況下，分別在DWI（0，3000）及cDWI（0，3000）圖像上進(jìn)行NePDH征象的判讀。

腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)定義為T1 增強(qiáng)圖像上腫瘤強(qiáng)化的部分。另外一名具有3 年以上影像診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在對病理結(jié)果不知情的情況下，參考T1WI、T2WI 及T2-FLAIR 圖像，在ADC（0，1000）圖像的腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)域放置類圓形感興趣區(qū)域（regions of interest， ROI）測量平均ADC 值，ROI面積約為20～40 mm2。測量時注意避開壞死、囊變、出血、鈣化等區(qū)域。每個腫瘤各勾畫3 個ROI，取3 個ROI 的平均值作為最終的ADC值。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 22.0 和MedCalc 11.4.2.0 統(tǒng)計分析軟件。采用Wilcoxon 符號秩和檢驗(yàn)比較DWI（0，3000）及cDWI（0，3000）圖像上CNR、SNR 之間的差異。采用Kappa 檢驗(yàn)評估醫(yī)師在DWI（0，3000）及cDWI（0，3000）圖像上判讀NePDH 征象的一致性。κ≤0.2表示一致性極低；0.21～0.4 表示一致性一般，0.41～0.6 表示一致性中等，0.6～0.8 表示一致性高，0.8～1.0 表示一致性極高。采用Pearsonχ2檢驗(yàn)分析NePDH 征象與IDH-1 基因型的相關(guān)性，并計算診斷的靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。同時，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)評估不同IDH-1 基因型組間腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)域ADC（0，1000）值 的 差 異。 繪 制 受 試 者 工 作 特 征（receiver operating characteristic， ROC）曲線并評價DWI（0，3000）、cDWI（0，3000）圖像上NePDH 征象及腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)ADC（0，1000）值的診斷效能。采用DeLong 檢驗(yàn)評價ROC 曲線下面積（AUC）間的差異。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

患者的一般資料見表1。IDH-1 突變組、野生組患者間年齡、性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 患者一般資料

表2 不同膠質(zhì)瘤IDH-1基因型組間cDWI（0，3 000）圖像上NePDH征象及腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)ADC（0，1 000）值比較

表3 cDWI（0，3 000）圖像上NePDH征象、腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)ADC（0，1 000）值及兩者聯(lián)合預(yù)測膠質(zhì)瘤IDH-1基因型的效能

圖像質(zhì)量分析結(jié)果（圖1）顯示，cDWI（0，3000）圖像的SNR、CNR均高于DWI（0，3000），兩者間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 圖像質(zhì)量分析

醫(yī)師間在cDWI（0，3000）及DWI（0，3000）圖像上判讀NePDH 征象的一致性極高（κ=0.958）。在總共60 例膠質(zhì)瘤患者中，cDWI（0，3000）圖像上具有NePDH 陽性征象的病例共16 例（26.67%）。不同IDH-1 基因型組間，cDWI（0，3000）圖像上NePDH 征象陽性具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），詳見表2。

cDWI（0，3000）圖像上NePDH 征象陽性對IDH-1 野生型膠質(zhì)瘤的陽性預(yù)測值為93.75%，陰性預(yù)測值為54.55%。DWI（0，3000）圖像上NePDH 征象陽性對膠質(zhì)瘤IDH-1 型診斷的AUC 為0.674，靈敏度為92.00%，特異度為 42.9%。 DeLong 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，cDWI（0，3000）、DWI（0，3000）圖像上NePDH 征象陽性診斷的AUC 之間差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明兩者的診斷價值相仿。

NePDH 征象陽性及陰性病例影像資料分別見圖2和圖3。

圖2 NePDH征象陽性病例影像資料

圖3 NePDH征象陰性病例影像資料

IDH-1 野生型膠質(zhì)瘤患者的腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)ADC（0，1000）值 低 于IDH - 1 突 變 型（P＜0.05）。cDWI（0，3000）圖像上NePDH 征象陽性聯(lián)合腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)ADC（0，1000）值 對 膠 質(zhì) 瘤IDH-1 基 因 型 進(jìn) 行 診 斷 的AUC 達(dá)0.834， 靈 敏 度 達(dá)96.0%， 特 異 度 為71.4%（表3）。

討 論

本研究證明了利用cDWI 技術(shù)擬合得到的高b 值cDWI 圖像，其SNR、CNR 均優(yōu)于掃描得到的同一b值的DWI 圖像，且擬合得到的高b 值cDWI 圖像上NePDH 征象陽性對膠質(zhì)瘤IDH-1 基因型的診斷準(zhǔn)確性能夠達(dá)到與掃描得到的高b 值DWI 圖像結(jié)果相仿。以上結(jié)果說明，cDWI 技術(shù)可以作為膠質(zhì)瘤術(shù)前評估的一種無創(chuàng)性診斷手段，高b 值cDWI 圖像上NePDH征象陽性為膠質(zhì)瘤IDH-1基因型的術(shù)前診斷提供了診斷依據(jù)。

利 用cDWI 技 術(shù) 擬 合 得 到 的cDWI（0，3000）圖 像，SNR、CNR 均明顯優(yōu)于DWI（0，3000）（P＜0.05），這與既往研究結(jié)果相一致［14］。Feuerlein 等［14］的研究通過比較cDWI 及DWI 圖像CNR、SNR，發(fā)現(xiàn)cDWI 技術(shù)能最大限度地提高腫瘤組織與背景組織之間的對比度，從而提高病灶顯示的清晰度。同時，醫(yī)師在cDWI（0，3000）圖像上判讀NePDH 征象的結(jié)果與其在DWI（0，3000）圖 像 上 判 讀 的 結(jié) 果 一 致 性 極 高，且cDWI（0，3000）、DWI（0，3000）圖像上NePDH 征象對IDH-1 基因型的診斷效能相仿，說明cDWI 能夠作為判讀NePDH 征象的一種方法。此外，cDWI技術(shù)無需重新掃描患者，節(jié)約了掃描時間［15］。因此，cDWI技術(shù)一方面彌補(bǔ)了高b 值DWI 存在的圖像質(zhì)量不足等問題；另一方面，避免了非必要的高b 值掃描，實(shí)現(xiàn)了現(xiàn)有數(shù)據(jù)的有效利用。

IDH-1 野生型的膠質(zhì)瘤相對于突變型侵襲性更高［16］。本研究結(jié)果表明，高b 值cDWI 圖像上NePDH 征象陽性對IDH-1 野生型膠質(zhì)瘤診斷的特異度極高（96.77%），陽性預(yù)測值可達(dá)96.55%。Price等［17］的研究表明約40%的膠質(zhì)瘤在T2 加權(quán)圖像上表現(xiàn)無異常的腦組織區(qū)域存在腫瘤細(xì)胞浸潤。T1 增強(qiáng)序列是目前作為確定腫瘤浸潤范圍最常用的序列，但在血流灌注不足或腫瘤生長較快的邊緣區(qū)域，T1增強(qiáng)無法達(dá)到滿意的效果。而原發(fā)顱內(nèi)膠質(zhì)瘤細(xì)胞可沿血管通道及白質(zhì)纖維浸潤而不破壞血腦屏障，這導(dǎo)致周圍浸潤區(qū)域細(xì)胞密度增加但不伴有T1WI 增強(qiáng)上明顯強(qiáng)化［18］。由于高b 值DWI 對細(xì)胞密度改變的高敏感性，NePDH 陽性征象（瘤周非強(qiáng)化區(qū)域DWI 高信號）有可能先于T1 增強(qiáng)圖像檢測到腫瘤細(xì)胞的周圍浸潤。已經(jīng)有學(xué)者的研究表明，高b 值DWI 上NePDH 征象的出現(xiàn)與膠質(zhì)瘤的腫瘤浸潤程度、生存期密切相關(guān)［6-7］。因此，高b 值DWI 圖像上NePDH 征象陽性可能是腫瘤細(xì)胞浸潤早期浸潤的結(jié)果［6-7］，這與IDH-1 野生型膠質(zhì)瘤更容易向周圍浸潤具有一致性。

然而，NePDH 征象對IDH-1 野生型膠質(zhì)瘤診斷的靈敏度、陰性預(yù)測值均較低（分別為42.86%、52.55%）。ADC 值作為DWI 圖像的定量參數(shù)，診斷較為客觀，廣泛應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的分級、分子類型的評估［19］。因此，本研究將腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)域ADC（0，1000）值與NePDH 征象這2 個指標(biāo)相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合指標(biāo)對IDH-1 基因型診斷的靈敏度提升至96.0%，特異度為71.4%，AUC達(dá)0.834。

本研究存在一定的局限性。①本研究樣本量較小。②對NePDH 征象可能與腫瘤細(xì)胞周圍浸潤相關(guān)的推測未進(jìn)行相應(yīng)區(qū)域的病理證實(shí)。③不同的較低b值計算得到的cDWI 圖像質(zhì)量有所不同，本研究僅對最常用的b=0、1 000 s/mm2進(jìn)行研究，后續(xù)還需更多研究以優(yōu)化b值的選擇。

綜上所述，計算加權(quán)成像能夠作為判讀腫瘤周圍無增強(qiáng)區(qū)域DWI 高信號的一種方法，且圖像質(zhì)量較高。高b值cDWI圖像上出現(xiàn)NePDH 征象聯(lián)合腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)ADC 值為無創(chuàng)診斷膠質(zhì)瘤IDH-1 基因突變類型提供了一種無創(chuàng)可行的方法。