◎文/劉尚昕 閆佳惠

腫瘤始終是醫(yī)學(xué)界一直試圖攻克的難關(guān)之一。隨著對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究的不斷深入，特別是近30 年來醫(yī)學(xué)生物技術(shù)的迅猛發(fā)展及其在腫瘤治療方面的交叉合作，使得腫瘤生物治療在臨床應(yīng)用中取得突破性進(jìn)展，并成為當(dāng)今腫瘤治療相關(guān)研究的前沿和熱點(diǎn)之一。目前，生物治療在腫瘤的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，已展現(xiàn)出廣闊的臨床應(yīng)用前景，為癌癥患者帶來新的希望。那么，什么是腫瘤生物治療？治療方式有哪些？它與傳統(tǒng)的腫瘤治療手段有哪些區(qū)別和聯(lián)系？帶著這些疑問，本刊近期專訪了北京醫(yī)院生物治療中心主任馬潔教授，請(qǐng)她為大眾答疑解惑，一起揭開腫瘤生物治療的神秘面紗。

【專家簡(jiǎn)介】

馬潔，研究員，博士生導(dǎo)師，北京醫(yī)院生物治療中心主任。國家新世紀(jì)百千萬人才，國務(wù)院政府特殊津貼專家，科技北京百名領(lǐng)軍人才，科技部“十四五”國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“干細(xì)胞與器官修復(fù)”專項(xiàng)指南編寫專家，中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)分會(huì)委員，《中國腫瘤生物治療雜志》編委。

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“臨床需求導(dǎo)向抗腫瘤納米藥物”項(xiàng)目全國首席科學(xué)家，“十三五”重大新藥創(chuàng)制免疫細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。負(fù)責(zé)研發(fā)的腫瘤細(xì)胞免疫治療項(xiàng)目2022 年獲得2 項(xiàng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局II期臨床試驗(yàn)批件，目前開展多項(xiàng)腫瘤免疫治療II 期臨床研究項(xiàng)目，為推進(jìn)我國腫瘤免疫治療的發(fā)展做出重要貢獻(xiàn)。

生物治療——腫瘤治療的重要手段

據(jù)馬潔主任介紹，腫瘤生物治療已經(jīng)有100 多年的發(fā)展歷史，我國早在20 世紀(jì)90 年代就開始將腫瘤的生物治療應(yīng)用于臨床，但受當(dāng)時(shí)生物技術(shù)發(fā)展所限，并沒有得到臨床的重視。目前，隨著對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的深入研究及生物技術(shù)的快速發(fā)展，腫瘤生物治療已成為腫瘤治療的重要手段，并被譽(yù)為繼手術(shù)、化療和放療之后的第四種腫瘤治療方式。

不同于傳統(tǒng)手術(shù)、放療和化療的腫瘤治療理念，腫瘤生物治療主要是通過激活人體免疫防御系統(tǒng)，調(diào)動(dòng)自身免疫功能殺滅腫瘤細(xì)胞，恢復(fù)機(jī)體內(nèi)免疫微環(huán)境的平衡，從根本上改變癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與生存環(huán)境，從而消滅腫瘤細(xì)胞。腫瘤生物治療不同于手術(shù)和放療的腫瘤局部治療，屬于全身治療的范疇，但與化療不同的是，化療中患者使用的是化學(xué)藥物，而腫瘤生物治療中所使用的為生物制劑。所謂生物制劑，是指利用現(xiàn)代生物技術(shù)制備的具有“生命力”的藥物，即具有生物活性的藥物，其活性和效力會(huì)隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)而下降，多數(shù)為蛋白類、抗體類、細(xì)胞類等物質(zhì)。腫瘤生物治療可使體內(nèi)免疫細(xì)胞在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)保護(hù)正常的組織細(xì)胞，增強(qiáng)患者機(jī)體免疫能力的同時(shí)增強(qiáng)其他治療的作用，并且不良反應(yīng)較其他治療更輕，在延長(zhǎng)癌癥患者生存時(shí)間、提高生活質(zhì)量等方面效果明顯，現(xiàn)已被越來越廣泛地應(yīng)用于臨床。

腫瘤生物治療抗腫瘤途徑多樣

馬潔主任談到，如果說腫瘤生物治療在20 世紀(jì)90 年代的中國尚處萌芽狀態(tài)，那么隨著生物技術(shù)研究和應(yīng)用的發(fā)展，在30 年后的今天，腫瘤生物治療出現(xiàn)了天翻地覆的變化，已形成成熟的理論與技術(shù)體系，擁有廣闊的發(fā)展空間及良好的發(fā)展前景。腫瘤生物治療包括細(xì)胞因子療法、靶向治療、細(xì)胞免疫治療與基因藥物治療等，雖然它們?cè)诰唧w治療方式上存在差異，但總體而言都是通過應(yīng)用生物制劑最大限度地激發(fā)機(jī)體的免疫力對(duì)抗腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療目的。目前，臨床上腫瘤生物治療中的生物制劑包括最早應(yīng)用于臨床的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-2 和干擾素等，近20 年來快速發(fā)展的抗體類制劑如治療淋巴瘤的CD20 單克隆抗體制劑、治療乳腺癌的人表面生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）單克隆抗體制劑和程序性死亡受體1/程序性死亡配體1（PD-1/PD-L1）單克隆抗體制劑等，以及近10 年來蓬勃發(fā)展的細(xì)胞類制劑如淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（CIK）、自然殺傷細(xì)胞樣T 細(xì)胞（NKT）、嵌合抗原受體基因修飾的T 細(xì)胞（CAR-T）等。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展有三個(gè)階段：第一個(gè)階段即被清除階段，機(jī)體免疫狀態(tài)良好，能夠正常清除異常細(xì)胞；第二個(gè)階段即相持階段，機(jī)體免疫系統(tǒng)與異常細(xì)胞共存；第三階段即免疫逃逸階段，異常細(xì)胞可以逃過免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，免疫系統(tǒng)對(duì)它們“視而不見”，由于異常細(xì)胞不能被及時(shí)清除，此階段異常細(xì)胞大量分裂繁殖，最終發(fā)展為惡性腫瘤。針對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，生物治療通過調(diào)節(jié)或改造機(jī)體免疫系統(tǒng)，提升機(jī)體免疫作戰(zhàn)能力，使之成為攻擊腫瘤的利器來發(fā)揮抗癌作用。目前，腫瘤生物治療的研究熱點(diǎn)主要集中在兩方面，一種是特異性免疫細(xì)胞治療，即把腫瘤細(xì)胞的特征（靶標(biāo)）“告訴”免疫細(xì)胞，讓它們主動(dòng)搜尋靶標(biāo)、殺傷腫瘤細(xì)胞，比如當(dāng)前炙手可熱的CAR-T 療法等，或是讓免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞不再視而不見，繼續(xù)攻擊腫瘤細(xì)胞，比如以PD-1/PD-L1 單克隆抗體制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物；另一種是非特異性免疫細(xì)胞治療，即整體將體內(nèi)具備清除異常細(xì)胞的免疫細(xì)胞激活，使其數(shù)量增加，提高殺傷能力，如CIK 療法、NKT 療法等。

馬潔主任同時(shí)表示，隨著生物科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，今后臨床上用于腫瘤生物治療的生物制劑將會(huì)越來越多，且未來生物制劑之間也將相互融合發(fā)展，新藥開發(fā)將走向多元化發(fā)展方向，相信跟隨科研成果的不斷轉(zhuǎn)化落地和推廣應(yīng)用，腫瘤生物治療的發(fā)展前景十分樂觀。

腫瘤生物治療適用于腫瘤各個(gè)階段

馬潔主任指出，雖然臨床上所有治療手段都是經(jīng)過嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究驗(yàn)證且獲得批準(zhǔn)后應(yīng)用于臨床實(shí)踐，但對(duì)于每一種治療方案都有其適應(yīng)證，生物治療也是如此。對(duì)于患者到底是采用生物治療還是傳統(tǒng)治療，其實(shí)都需要醫(yī)生對(duì)患者病情進(jìn)行綜合評(píng)估后決定。由于腫瘤發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單一的治療方式可能無法將腫瘤細(xì)胞從體內(nèi)清除，這就需要醫(yī)生全面評(píng)估患者病情后給出最佳的綜合治療方案。在特定的條件下，生物治療可作為腫瘤治療一線藥物，但更多情況下它可以與傳統(tǒng)腫瘤治療手段結(jié)合在一起發(fā)揮強(qiáng)化抗腫瘤作用。很多臨床研究結(jié)果顯示，化療和放療的抗腫瘤效果與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)，當(dāng)機(jī)體的免疫功能未達(dá)到一定水平時(shí)，化療和放療的療效其實(shí)并不理想，而生物治療手段就是要激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)增強(qiáng)機(jī)體免疫力，可進(jìn)一步提高化療和放療的療效，綜合發(fā)揮抗腫瘤能力。因此，生物治療適用于腫瘤的各個(gè)階段，尤其對(duì)于放療、化療不敏感或無法耐受的腫瘤患者，部分不適宜做手術(shù)、介入治療和其他治療的晚期腫瘤患者，都可以選擇生物治療。目前而言，約有90%的患者都會(huì)接受生物治療。

馬潔主任強(qiáng)調(diào)，雖然生物治療方式比較溫和，但并非如大家所想百分之百安全，仍然存在一定的臨床風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)引起一些不良反應(yīng)如乏力、皮疹、腸道炎癥、肺炎、甲狀腺炎等，更甚者，接受PD-1 單克隆抗體制劑的腫瘤患者可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的、不可逆轉(zhuǎn)的心肌炎等，接受CAR-T 細(xì)胞療法的腫瘤患者可能發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴（機(jī)體釋放大量炎癥因子，可引起全身炎癥反應(yīng)和多器官衰竭）及脫靶效應(yīng)（CAR-T 細(xì)胞不識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的抗原，轉(zhuǎn)而識(shí)別正常細(xì)胞上的抗原，造成機(jī)體損傷和死亡）。雖然臨床醫(yī)生在應(yīng)對(duì)生物治療的不良反應(yīng)方面已具有相對(duì)豐富的經(jīng)驗(yàn)，但患者也不能忽視，更不能認(rèn)為接受生物治療無任何風(fēng)險(xiǎn)。在治療過程中需要緊密監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)，一旦發(fā)現(xiàn)，需要醫(yī)生及時(shí)處理并評(píng)估決定是否停止治療。

腫瘤治療方案沒有最好只有最適合

談到哪種治療方式抗腫瘤療效更好，馬潔主任表示，現(xiàn)階段除一些早期腫瘤和個(gè)別特殊類型的腫瘤以外，絕大多數(shù)惡性腫瘤的治療原則是多學(xué)科綜合治療，即多種治療方式相結(jié)合的綜合治療模式。在整個(gè)治療過程中，腫瘤生物治療既可以單獨(dú)使用，也可與手術(shù)、放療和化療聯(lián)合使用，相輔相成。單純?cè)u(píng)價(jià)哪種單一治療方式抗腫瘤效果更好并無意義，因?yàn)槊课荒[瘤患者的臨床治療方案都是針對(duì)患者的具體情況給出的最佳方案，使患者在治療中獲最大受益。因此，對(duì)于每位患者來說，腫瘤治療的方案也是個(gè)性化治療方案，沒有最好只有最適合。由于不同生物治療方案有其相應(yīng)的適應(yīng)證，患者適宜哪種治療方式，這對(duì)臨床伴隨診斷水平的要求較高。伴隨診斷是實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)治療的基石，可以幫助臨床醫(yī)生找到帶有特定標(biāo)志的患者，在提高藥物療效和治療安全性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。未來生物治療的發(fā)展需要對(duì)患者在分子水平上進(jìn)行更加精細(xì)的診斷分層，必定也會(huì)帶動(dòng)伴隨診斷中新型監(jiān)測(cè)技術(shù)和生物信息分析技術(shù)的高速發(fā)展。

最后，馬潔主任向我們透露，她們團(tuán)隊(duì)最近在生物治療防止腫瘤復(fù)發(fā)方面的研究取得了振奮人心的成果，通過嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照臨床研究設(shè)計(jì)已證實(shí)免疫細(xì)胞治療可進(jìn)一步清除肝癌患者術(shù)后無法完全去除的腫瘤“微小病灶”，降低肝癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。由此可以看出，腫瘤生物治療與腫瘤常規(guī)療法的聯(lián)合應(yīng)用將是腫瘤治療的一種趨勢(shì)，未來腫瘤生物治療前景廣闊，將大有可為。