張廣宇 趙云霞 趙會(huì)玲 唐國(guó)皓 王鵬亮 朱登納

（1.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童康復(fù)科，河南鄭州 450052；

2.河南省小兒腦損傷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及河南省兒科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，河南鄭州 450052）

Joubert綜合征（Joubert syndrome，JS）是一種原發(fā)性纖毛病，由Marie Joubert［1］于1969 年首次描述，主要特征為肌張力低下、發(fā)育遲緩/智力障礙，以及獨(dú)特的小腦和腦干畸形（“磨牙征”），其他特征包括眼球運(yùn)動(dòng)異常和異常呼吸模式（呼吸急促和/或呼吸暫停）。一般來(lái)說(shuō)，呼吸異常隨年齡增長(zhǎng)而改善，而小腦性共濟(jì)失調(diào)隨時(shí)間的推移逐漸明顯。認(rèn)知能力發(fā)育程度不一，從嚴(yán)重的智力障礙到正常智力均有。一些JS 患者可累及多系統(tǒng)器官，主要累及視網(wǎng)膜、腎臟、骨骼和肝臟［2］。目前已鑒定出超過(guò)40 個(gè)致病基因，它們都負(fù)責(zé)編碼初級(jí)纖毛或纖毛器官的蛋白質(zhì)［3］。國(guó)內(nèi)已報(bào)道數(shù)十例，涉及多個(gè)基因，但多為單個(gè)病例報(bào)道。目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有相關(guān)的共識(shí)或標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)對(duì)2017年1月—2022年7月鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童康復(fù)科收治的JS 患兒的臨床特征及遺傳學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行回顧性總結(jié)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2017年1月—2022年7月鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童康復(fù)科收治的20 例JS 患兒的臨床資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：（1）頭部磁共振成像橫斷位視圖上有“磨牙征”，表現(xiàn)為發(fā)育不良的小腦蚓部、加深的腳間窩和增厚且變長(zhǎng)的小腦上腳，在周圍腦脊液襯托下，軸位上雙側(cè)小腦上腳與中腦交接處呈“磨牙”樣改變；（2）不同程度的發(fā)育遲緩/智力障礙；（3）嬰兒期肌張力減退；（4）存在以下一種或兩種情況（非必要條件但支持診斷），包括嬰兒期不規(guī)則呼吸模式（發(fā)作性呼吸暫停和/或呼吸急促）和眼球運(yùn)動(dòng)異常（動(dòng)眼失用、眼球震顫、斜視等）。本研究獲得鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022-262-01），并豁免知情同意。

1.2 臨床資料收集

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患兒的基本資料，包括一般信息（起病年齡、初次就診年齡、性別等）、臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、發(fā)育評(píng)估及影像學(xué)檢查、基因檢測(cè)結(jié)果、治療過(guò)程及隨訪資料?；純褐饕捎冒l(fā)育里程碑、格塞爾發(fā)育量表、韋氏兒童智力量表等進(jìn)行評(píng)估。

1.3 基因變異分析

抽取先證者及父母2 mL 全血至乙二胺四乙酸抗凝管，使用全血DNA 提取純化試劑盒提取先證者及父母外周血基因組DNA，然后進(jìn)行全外顯子組測(cè)序（分別由蘇州賽福醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)有限公司、北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心有限公司、深圳雅濟(jì)科技有限公司、北京信諾佰世醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司、北京貝瑞和康生物技術(shù)有限公司完成）。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)分類指南［5］及患兒的臨床表型進(jìn)行致病變異的篩選。檢出的與患兒臨床表型相關(guān)的致病變異位點(diǎn)采用Sanger測(cè)序技術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，如果有雙親樣本也會(huì)同時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床特征

20 例患兒，男11 例（55%），女9 例（45%），就診年齡范圍為1 個(gè)月19 d 至1 歲5 個(gè)月，所有父母均為非近親婚配。1 例患兒入院前于外院已確診，余19 例均于我科確診，診斷年齡范圍為3 個(gè)月至2 歲1 個(gè)月，平均診斷年齡為8.6 個(gè)月。20 例（100%）患兒頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像均有“磨牙征”及“中線裂征”，“蝙蝠翼征”19 例（95%），“三角征”18例（90%）（圖1）。全部患兒均存在發(fā)育遲緩，眼球運(yùn)動(dòng)異常（包括追視障礙、眼球震顫、斜視等）19例（95%），肌張力低下16例（80%），肌張力偏高1例（5%）。出生時(shí)呼吸節(jié)律異常（呼吸急促或呼吸暫停）5例（25%）。面容異常3例（15%），主要表現(xiàn)為前額突出、耳位低、三角口。所有患兒均無(wú)肢體畸形、無(wú)癲癇發(fā)作，肝腎功能均無(wú)異常。眼部檢查（視覺(jué)誘發(fā)電位、眼底檢查）異常6 例（30%）。11 例（55%）完成肝腎彩超檢查，結(jié)果均無(wú)異常。

圖1 JS患兒典型頭部磁共振成像結(jié)果 A、B、C為同一患兒，圖A中黑圈標(biāo)記為“磨牙征”。圖B紅色箭頭所示為“蝙蝠翼征”，綠色箭頭所示為“中線裂征”。圖C紅色箭頭所示為“三角征”。

2.2 基因變異特征

7例患兒完成基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)6個(gè)致病基因14種變異，其中錯(cuò)義突變8種，移碼突變4種，無(wú)義突變1 種，剪切位點(diǎn)突變1 種。包括CPLANE1基因c.7243dup(p.Thr2415Asnfs*7)及c.3733T＞C(p.Cys1245Arg)復(fù)合雜合突變；CPLANE1基因c.8732_8733dup(p.Leu2912Thrfs*2)及c.232G＞C(p.Gly78Arg)復(fù)合雜合突變；RPGRIP1L基因c.3354G＞A(p.Trp1118X)及c.1351-11A＞G 復(fù)合雜合突變；MKS1基因c.1411_1412insG(p.Glu471Glyfs*120)及c.44A＞G(p.Tyr15Cys)復(fù)合雜合突變；CC2D2A基因c. 4238G＞A(p.Cys1413Tyr)及c.3641A＞G(p.Tyr1214Cys)復(fù)合雜合突變；CEP120基因c.1684delA(p.Thr562Leufs*3)及c.214C＞T(p.Arg72Cys)復(fù)合雜合突變；AHI1基因c.2168G＞A(p.Arg723Gln)及c.1484G＞A(p.Arg495His)復(fù)合雜合突變（表1）。

表1 7例完成基因檢測(cè)JS患兒的結(jié)果

2.3 治療及隨訪

20 例患兒均接受康復(fù)治療（包括醫(yī)院康復(fù)、機(jī)構(gòu)康復(fù)、家庭康復(fù)），隨訪時(shí)間2 個(gè)月至5 年，2例失訪（最后1次隨訪時(shí)年齡分別為7個(gè)月、1歲10個(gè)月，均無(wú)獨(dú)坐、獨(dú)走、語(yǔ)言能力）。完成末次隨訪的18 例患兒中16 例（89%）患兒獲得獨(dú)坐能力，獨(dú)坐年齡范圍為8個(gè)月至2歲（平均15個(gè)月），2 例（11%）患兒不能獨(dú)坐（其中1 例患兒年齡不足7 個(gè)月）。12 例（67%）患兒獲得獨(dú)走能力，獨(dú)走年齡范圍為1 歲6 個(gè)月至4 歲（平均30 個(gè)月），6 例（33%）患兒不能獨(dú)走（其中3 例患兒年齡不足1 歲6 個(gè)月）。達(dá)到獨(dú)走能力的患兒均有不同程度共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)（步態(tài)蹣跚、步基寬）。15 例（83%）患兒獲得語(yǔ)言能力，開始說(shuō)第一個(gè)字的年齡范圍為1～4歲（平均26個(gè)月），部分患兒發(fā)音不清。3 例（17%）患兒無(wú)語(yǔ)言能力（年齡均小于1 歲）。至末次隨訪時(shí)家屬未訴有肝腎功能異常臨床表現(xiàn)（如黃疸、水腫、多尿等）。智力障礙這個(gè)術(shù)語(yǔ)通常應(yīng)用于≥5 歲的患兒［6］，完成末次隨訪的18例患兒中年齡≥5歲患兒5例，其中4例患兒完成了韋氏兒童智力量表評(píng)估及嬰兒-初中生社會(huì)生活能力量表，其中邊緣智力1例，智力障礙3例。

3 討論

JS 是一種罕見(jiàn)的先天性神經(jīng)發(fā)育性原發(fā)性纖毛病，患病率為1/8 萬(wàn)～1/10 萬(wàn)，由于對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，患病率可能被低估了。本研究20 例JS 患兒均存在不同程度的發(fā)育遲緩（包括運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、語(yǔ)言發(fā)育遲緩等），19 例患兒存在眼球運(yùn)動(dòng)異常，其中追視障礙最多見(jiàn)，而眼震、斜視相對(duì)少見(jiàn)。20例患兒中并非所有患兒肌張力低下，其中3例肌張力正常，1例肌張力增高，既往也有類似肌張力正常或增高JS病例的報(bào)道［7］，具體機(jī)制不明。5例患兒出生時(shí)存在呼吸節(jié)律異常，就診時(shí)均未再出現(xiàn)呼吸暫?；蚝粑贝俦憩F(xiàn)，說(shuō)明呼吸節(jié)律異常隨著年齡增長(zhǎng)可自行緩解，與文獻(xiàn)報(bào)道［8］一致。隨訪達(dá)到獨(dú)走能力患兒均有不同程度共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，考慮為小腦蚓部發(fā)育異常所致小腦性共濟(jì)失調(diào)；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)并非所有患兒都會(huì)發(fā)展為智力障礙，部分患兒為邊緣智力，但由于患兒存在眼球運(yùn)動(dòng)異常、共濟(jì)失調(diào)等癥狀，可能影響到智力評(píng)估結(jié)果的準(zhǔn)確性。3例患兒存在輕度面容異常（主要表現(xiàn)為前額突出、耳位低、三角口），既往有文獻(xiàn)報(bào)道三分之二的JS 患者存在其他器官（如視網(wǎng)膜、腎臟、肝臟和骨骼）受累表現(xiàn)［3］，而本研究?jī)H有6 例患兒眼部檢查異常（提示視網(wǎng)膜可能受累），但無(wú)骨骼、肝腎受累表現(xiàn)，原因考慮為一是樣本量較小，并不足夠代表大規(guī)模人群中表型分布的普遍規(guī)律；二是患兒年齡較小，肝腎受累癥狀等尚未出現(xiàn)，有文獻(xiàn)報(bào)道腎臟表現(xiàn)多于10 歲左右出現(xiàn)［4］。頭部影像學(xué)檢查方面，JS 患兒除了“磨牙征”，還存在“中線裂征”、“蝙蝠翼征”和“三角征”?！爸芯€裂征”指小腦蚓部發(fā)育不全導(dǎo)致兩側(cè)小腦半球不相連，其間有線狀腦脊液相隔稱為“中線裂”?！膀鹨碚鳌焙汀叭钦鳌笔怯捎谛∧X蚓部發(fā)育不良使第四腦室上部呈蝙蝠翼狀而中部呈三角形改變。少部分患者頭部影像學(xué)還存在胼胝體異常、腦積水、腦膨出或多小腦回等異常［9］。本研究患兒均有“磨牙征”、“中線裂征”，但部分“磨牙征”不十分顯著，而“中線裂征”比較容易識(shí)別，且目前尚未有其他疾病頭部影像學(xué)表現(xiàn)同時(shí)存在“磨牙征”、“中線裂征”［10］，因此提醒臨床醫(yī)生，雖然發(fā)育遲緩、肌張力異常是很多兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病的非特異性特征，但如果出現(xiàn)追視障礙等眼球運(yùn)動(dòng)異常表現(xiàn)，應(yīng)考慮JS可能，需盡快完善頭部影像學(xué)檢查，重點(diǎn)關(guān)注是否存在“磨牙征”、“中線裂征”等JS 影像特征，以免漏診、誤診。本研究20 例患兒中有7 例患兒早期頭部影像學(xué)報(bào)告漏診，考慮可能原因?yàn)镴S相對(duì)罕見(jiàn)，放射科醫(yī)生對(duì)JS影像表現(xiàn)認(rèn)識(shí)不足所致。

JS 具有極強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性，已經(jīng)確定了40 多個(gè)致病基因，所有這些致病基因編碼的蛋白負(fù)責(zé)初級(jí)纖毛的形成或功能，纖毛的功能異常將會(huì)造成一系列表型復(fù)雜且嚴(yán)重的人類疾病，稱為“纖毛病”。而JS是纖毛病的典型代表，絕大多數(shù)致病基因以常染色體隱性方式遺傳［3］，但尚無(wú)明確的基因型-表型相關(guān)性。本研究?jī)H7 例患兒完成基因檢測(cè)，余13 例患兒因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因或者父母無(wú)再生育需求拒絕基因檢測(cè)。共發(fā)現(xiàn)6個(gè)致病基因，均為常染色體隱性方式遺傳，其中CC2D2A基因（c.4238G＞A、c.3641A＞G），AHI1基因（c.1484G＞A）變異評(píng)級(jí)為臨床意義不明，但AHI1基因突變c.1484G＞A曾在JS患者中檢出［11］，且2例患兒臨床符合JS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此認(rèn)為CC2D2A基因、AHI1基因?yàn)檫@2 例患兒致病基因。文獻(xiàn)報(bào)道攜帶RPGRIP1L基因患者多有腎臟受累［4］，本研究中攜帶此突變患兒隨訪至3歲3個(gè)月，仍無(wú)腎臟受累表現(xiàn)，考慮可能因?yàn)槟挲g小，建議定期腎臟相關(guān)檢查。AHI1基因與視網(wǎng)膜病變有關(guān)，本研究中攜帶AHI1基因患兒視覺(jué)誘發(fā)電位顯示P100波幅降低，提示視網(wǎng)膜可能受累。存在MKS1、CC2D2A、CPLANE1、CEP120基因突變患兒也可能存在視網(wǎng)膜、腎臟、肝臟等受累癥狀，但這5例患兒暫時(shí)無(wú)相關(guān)癥狀，建議定期檢查。

目前尚無(wú)針對(duì)JS的特效治療方法，針對(duì)運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言等發(fā)育遲緩可給予相應(yīng)康復(fù)治療。同時(shí)也建議定期進(jìn)行血生化檢查、眼科檢查、肝腎等重要臟器彩超檢查以盡早發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并給予治療［12］。本研究患兒獨(dú)坐、獨(dú)走年齡較既往報(bào)道［4，13］早，考慮一方面可能原因?yàn)榛純旱幕虿町?，另外也可能與早期診斷后給予早期康復(fù)介入有關(guān)。

綜上所述，針對(duì)發(fā)育遲緩患兒，尤其是伴隨眼球運(yùn)動(dòng)異常、肌張力低下等癥狀，要考慮JS 可能，頭部影像學(xué)檢查將有助于協(xié)助診斷，放射科醫(yī)生及臨床醫(yī)生要加強(qiáng)對(duì)JS 的認(rèn)識(shí)，尤其是識(shí)別“磨牙征”、“中線裂征”等影像學(xué)特征，避免漏診、誤診?；驒z測(cè)有助于JS 精準(zhǔn)診斷，為已育有JS 患兒的家庭再生育的產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。JS患兒早期多無(wú)肝腎等受累癥狀，建議定期行相關(guān)檢查以盡早發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，同時(shí)早期康復(fù)介入可能有助于改善發(fā)育遲緩癥狀。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。