中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組青年委員會(huì)

新生兒高氨血癥是以血液中氨的異常升高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙為主要表現(xiàn)的代謝障礙綜合征，主要見于尿素循環(huán)障礙（urea cycle disorder，UCD），或繼發(fā)于嚴(yán)重肝病、有機(jī)酸血癥、多種羧化酶缺陷等［1］。氨是一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，血氨過(guò)高可造成不可逆的神經(jīng)損傷，甚至死亡［2］。由于其發(fā)病率較低，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易造成誤診、漏診，部分患兒直到臨床死亡尚不能獲得正確而及時(shí)的診治。目前，國(guó)內(nèi)外還沒有新生兒高氨血癥診治相關(guān)的共識(shí)或指南。由于我國(guó)各地區(qū)醫(yī)療水平存在差異，對(duì)新生兒高氨血癥診治及危害的重視度亦不統(tǒng)一，導(dǎo)致不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)新生兒高氨血癥的管理缺乏同質(zhì)化，高氨血癥的新生兒結(jié)局也存在較大差異。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組青年委員會(huì)成立了新生兒高氨血癥臨床診療規(guī)范專家組，廣泛征求各專家的意見和建議，以國(guó)內(nèi)外的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)制定了本共識(shí)。本共識(shí)目標(biāo)人群為高氨血癥的新生兒，使用人群為新生兒科醫(yī)護(hù)人員，目的是進(jìn)一步規(guī)范新生兒高氨血癥的診斷與治療。

本共識(shí)起草過(guò)程中參考了“研究對(duì)象、干預(yù)措施、對(duì)照、結(jié)局（participant，intervention，comparison and outcome，PICO）”原則，以及國(guó)內(nèi)共識(shí)制訂經(jīng)驗(yàn)、國(guó)際通用的共識(shí)制訂流程與等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。本共識(shí)檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)包括：PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。指南相關(guān)資源包括：中華醫(yī)學(xué)知識(shí)庫(kù)、澳大利亞臨床實(shí)踐指南平臺(tái)、加拿大醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐指南信息庫(kù)等。文獻(xiàn)檢索截止時(shí)間為2022年7月1日。本共識(shí)采用證據(jù)推薦分級(jí)的評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）方法，對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)根據(jù)證據(jù)質(zhì)量和推薦意見的推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)［3］（表1）。本共識(shí)已在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)與透明化平臺(tái)（http://guidelinesregistry. cn/） 注 冊(cè)（注 冊(cè) 號(hào)： PREPARE-2022 CN804）。本共識(shí)已經(jīng)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組外部評(píng)審。

表1 GRADE證據(jù)質(zhì)量與推薦強(qiáng)度分級(jí)［3］

1 共識(shí)的相關(guān)定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）新生兒高氨血癥的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)：一種以血氨水平升高導(dǎo)致的臨床綜合征，表現(xiàn)為肌張力減退、驚厥、嘔吐和其他神經(jīng)系統(tǒng)異常變化等［2，4-6］。正常血氨水平隨年齡不同而變化，對(duì)于每個(gè)年齡組的正常上限，尚未完全達(dá)成共識(shí)。目前一般認(rèn)為，新生兒高氨血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為血氨＞100 μmol/L［7-8］（1 μmol/L=1.703 μg/dL）。

（2）高氨血癥腦病：持續(xù)升高的血氨具有急性或慢性神經(jīng)毒性，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)精神障礙， 包括反應(yīng)低下、 驚厥、 意識(shí)障礙等［2，4-5，9-11］。

（3）高氨血癥危象：由于血氨顯著升高引起的病情急劇惡化，出現(xiàn)嚴(yán)重的多臟器功能衰竭和內(nèi)環(huán)境紊亂，可表現(xiàn)為氣促、呼吸窘迫、呼吸性堿中毒、低體溫或發(fā)熱、肝大，甚至出現(xiàn)腦水腫、驚厥、意識(shí)障礙等嚴(yán)重情況［2，4-5，10-12］。

2 新生兒高氨血癥的病因?qū)W

按照病因?qū)W，新生兒高氨血癥可分為3類：先天遺傳性高氨血癥、新生兒暫時(shí)性高氨血癥（transient hyperammonemia of the newborn，THAN）和新生兒繼發(fā)性高氨血癥。

2.1 先天遺傳性高氨血癥

依據(jù)對(duì)尿素循環(huán)影響的不同，將先天遺傳性高氨血癥分成2 類，均為遺傳性代謝缺陷（inborn error of metabolism，IEM）。一類為原發(fā)性高氨血癥，是由尿素循環(huán)中所需6種酶的缺乏和2種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體缺陷導(dǎo)致的高氨血癥；另一類為其他先天代謝性疾病繼發(fā)性高氨血癥，是由于尿素循環(huán)以外的代謝異常，使體內(nèi)一些化合物蓄積，對(duì)尿素循環(huán)中的酶產(chǎn)生抑制作用，或者使尿素循環(huán)所需代謝底物缺乏，從而影響尿素循環(huán)所引起的高氨血癥。

2.1.1 導(dǎo)致原發(fā)性高氨血癥的IEM 包括3大類。

（1）尿素循環(huán)酶缺乏：尿素循環(huán)包括6 種酶，任何一種缺乏均可引起UCD，導(dǎo)致高氨血癥。這6種酶缺乏所致的疾病為：鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺 乏 癥 （ornithine transcarboxylase deficiency，OTCD）、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥（Nacetylglutamate synthase deficiency）、氨甲酰磷酸合成酶1 缺乏癥（carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency）、精氨酸代琥珀酸合成酶缺乏癥（arginine succinate synthetase deficiency）、精氨酸代琥珀酸裂解酶缺乏癥（arginine succinate lyase deficiency）、精氨酸酶1 缺乏癥（argininase 1 deficiency）。其中OTCD 是UCD 中最為常見的一種嚴(yán)重類型，占總UCD患者發(fā)病率的2/3［13］，且為X連鎖遺傳，其他5 種均為常染色體隱性遺傳［14］。每種酶缺陷所導(dǎo)致體內(nèi)代謝產(chǎn)物的堆積或缺乏不同，為臨床鑒別診斷提供依據(jù)。

（2）高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥綜合征：由轉(zhuǎn)運(yùn)載體ORNT1 缺陷所致，為常染色體隱性遺傳病。

（3）citrin缺陷?。河蒘LC25A13基因突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)載體citrin功能缺陷所致。

2.1.2 導(dǎo)致繼發(fā)性高氨血癥的IEM 包括3大類。

（1）抑制尿素循環(huán)酶活性的疾病：常見的引起尿素循環(huán)酶抑制的IEM 為有機(jī)酸血癥，包括丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥、3-羥-3-甲基戊二酸尿癥，均為常染色體隱性遺傳性疾病。這些疾病的代謝物異常堆積抑制N-乙酰谷氨酸合成酶和氨基酰磷酸合成酶1，導(dǎo)致高氨血癥。

（2） 導(dǎo)致尿素循環(huán)代謝底物缺乏的疾?。孩儋嚢彼崮蛐缘鞍踪|(zhì)不耐受：是SLC7A7基因突變導(dǎo)致的一種常染色體隱性遺傳氨基酸尿癥［15］。②胰島素過(guò)度分泌-高氨血癥綜合征：是由編碼線粒體谷氨酸脫氫酶的GLUD1基因突變引起的一種罕見遺傳性疾?。?6］。③吡咯啉-5-羧酸合成酶缺乏癥：1-吡咯啉-5-羧酸合成酶催化谷氨酸生成L-谷氨酸-半縮醛，是鳥氨酸和脯氨酸生物合成的關(guān)鍵步驟。該酶缺乏時(shí)鳥氨酸生成減少，使瓜氨酸和精氨酸合成減少，最終導(dǎo)致UCD［17］。

（3）導(dǎo)致乙酰輔酶合成減少的疾?。憾喾NIEM，如脂肪酸氧化酶缺乏、肉堿循環(huán)缺陷和丙酮酸脫氫酶復(fù)合體缺陷等均會(huì)使乙酰輔酶A 產(chǎn)生減少，從而影響N-乙酰谷氨酸的合成，導(dǎo)致氨基酰磷酸合成酶1 活性降低，使氨基甲酰磷酸合成減少［8］。

2.2 THAN

THAN是一種病因不明，可能為非遺傳性的高氨血癥疾病。1978 年Ballard 等［18］首次報(bào)道5 例重度THAN。該病多出現(xiàn)于胎齡較大早產(chǎn)兒（平均胎齡36 周），有時(shí)亦稱“早產(chǎn)兒一過(guò)性高氨血癥”。有研究發(fā)現(xiàn)，伴發(fā)THAN 的早產(chǎn)兒病死率可達(dá)6.2%，高氨血癥可對(duì)早產(chǎn)兒的生命造成較大傷害［19］。早產(chǎn)兒THAN 與尿素循環(huán)中的酶不成熟、有機(jī)酸血癥、賴氨酸代謝缺陷、肝病、胃腸外營(yíng)養(yǎng)有關(guān)，如補(bǔ)液量少、靜脈供給熱卡不足，更易發(fā)生嚴(yán)重高氨血癥［20］。

THAN高危因素可能與多種因素有關(guān)，具體病因不明。Van Geet 等［21］研究發(fā)現(xiàn)THAN 與門脈系統(tǒng)中存在短暫的血小板活化相關(guān)；Tuchman 等［22］認(rèn)為THAN 是由于血液從肝門脈系統(tǒng)進(jìn)入體循環(huán)，氨清除不足而引起的血管并發(fā)癥。感染、缺血缺氧、休克、溶血等與早產(chǎn)兒THAN相關(guān)，其中嚴(yán)重感染可引起嚴(yán)重THAN，可能與感染引起分解代謝增加相關(guān)［23］。無(wú)論什么原因引起THAN，血氨升高根本原因是由于血氨產(chǎn)生增加和排出減少。

THAN多見于較大早產(chǎn)兒，生后24 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫，48 h內(nèi)出現(xiàn)驚厥、昏迷。THAN臨床表現(xiàn)與新生兒期尿素循環(huán)酶活性缺陷的患兒相似，但THAN患兒出生體重越低，胎齡越小，血氨水平則越高，呼吸窘迫也更常見。有報(bào)道顯示THAN也可以發(fā)生在足月新生兒，特別是窒息新生兒［6］。THAN 患兒在不接受藥物治療時(shí)可耐受正常飲食，并且無(wú)高氨血癥的長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)損害風(fēng)險(xiǎn)。THAN患兒血氨輕度升高（血氨為100～200 μmol/L）可無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，血氨重度升高（血氨＞400 μmol/L）可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常，但經(jīng)積極治療多數(shù)患兒神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后良好［18］。

2.3 新生兒繼發(fā)性高氨血癥

新生兒繼發(fā)性血氨增高多見于單純皰疹病毒宮內(nèi)感染、細(xì)菌感染、炎癥性肝病、中毒性肝病、急性肝衰竭、藥物性肝損害、膽道閉鎖及嚴(yán)重腎功能不良，以及嚴(yán)重全身疾病如休克、彌散性血管內(nèi)凝血等，其嚴(yán)重性與原發(fā)疾病有關(guān)［24］。

3 新生兒高氨血癥的發(fā)病機(jī)制（包括代謝危象）

人體內(nèi)氨主要有3種來(lái)源，包括各組織器官中氨基酸及胺分解產(chǎn)生的氨、腸道吸收的氨及腎小管上皮細(xì)胞分泌的氨［25-26］。其發(fā)病機(jī)制包括以下3個(gè)方面（圖1）：（1）體內(nèi)氨的產(chǎn)生增多，如上消化道出血、肝功能障礙、胃腸道疾病等使腸道產(chǎn)氨增加，產(chǎn)生脲酶的細(xì)菌感染、血液腫瘤學(xué)疾病、器官移植和蛋白質(zhì)分解代謝增加等，引起體內(nèi)產(chǎn)氨增加。（2）體內(nèi)氨的清除不足。肝臟和腎臟是體內(nèi)氨解毒的主要器官，如發(fā)生IEM 所致UCD、部分有機(jī)酸代謝病和線粒體疾病、輸尿管乙狀結(jié)腸造口術(shù)、門體分流術(shù)等［6，27-28］，引起氨的清除不足。（3）肝外因素，包括腎臟疾病使谷氨酰胺合成酶缺陷、使用碳酸酐酶抑制劑、肌肉腺苷酸分解代謝增強(qiáng)，也導(dǎo)致產(chǎn)氨增多。

圖1 高氨血癥的發(fā)病機(jī)制示意圖 ［NAG］N-乙酰谷氨酸；［NAGS］N-乙酰谷氨酸合成酶；［CPS］氨甲酰磷酸合成酶；［OTC］鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶；［ASS］精氨酸代琥珀酸合成酶；［ASL］精氨酸代琥珀酸裂解酶；［ARG1］精氨酸酶1；［ORNT］鳥氨酸/瓜氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體；［citrin］天冬氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體；［GS］谷氨酰胺合成酶。

氨的神經(jīng)毒性和代謝危象［9，25，27，29-31］：氨對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)與肝臟均有很強(qiáng)的毒性。氨主要通過(guò)擴(kuò)散方式入腦，其腦毒性主要與高氨血癥的持續(xù)時(shí)間和水平有關(guān)。大腦中的氨通過(guò)合成谷氨酰胺以達(dá)到解毒的目的。谷氨酰胺是由1分子的α-酮戊二酸結(jié)合2 分子的氨所形成。當(dāng)血氨濃度明顯增高時(shí)，大腦中的α-酮戊二酸被大量消耗而形成谷氨酰胺。α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)重要的中間產(chǎn)物，其缺乏會(huì)導(dǎo)致三羧酸循環(huán)障礙，從而使神經(jīng)系統(tǒng)能量代謝出現(xiàn)障礙。同時(shí)，谷氨酰胺在腦細(xì)胞內(nèi)大量累積，滲透濃度增高，細(xì)胞水腫，從而導(dǎo)致腦水腫，主要表現(xiàn)為拒食、嘔吐、體重減輕、呼吸急促、嗜睡、肌張力低下等，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起抽搐或驚厥發(fā)作、高顱壓、腦疝等，并最終導(dǎo)致死亡。同時(shí)氨對(duì)全身其他臟器，包括肌肉、血管、腎臟、肺部等均有一定的有害影響［32］。

4 新生兒高氨血癥的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查

高氨血癥多見于UCD、有機(jī)酸血癥、氨基酸代謝障礙和脂肪酸氧化障礙，在線粒體病或伴肝功能障礙時(shí)偶見血氨輕度升高。部分早產(chǎn)兒、低出生體重兒可存在暫時(shí)性的高氨血癥。隨著生后血氨水平逐漸升高，新生兒出現(xiàn)嗜睡、拒奶或喂養(yǎng)困難；當(dāng)血氨＞500 μmol/L 時(shí)，大部分新生兒可表現(xiàn)為驚厥、昏迷、氣促、呼吸性堿中毒、呼吸衰竭、急性肝衰竭、凝血功能障礙、多臟器功能障礙、體溫異常、敗血癥樣表現(xiàn)、肌張力改變等，需要與敗血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等多種疾病進(jìn)行鑒別診斷［33］。若同樣的癥狀曾出現(xiàn)在堂（表）兄弟或姐妹身上或母親有多次自然流產(chǎn)史，也需要進(jìn)行血氨檢查。

當(dāng)新生兒出現(xiàn)血氨增高時(shí)，建議進(jìn)行血常規(guī)、肝功能等常規(guī)檢查明確是否為感染、肝功能障礙或肝衰竭繼發(fā)的高氨血癥。

圖2 高氨血癥伴有遺傳代謝性疾病的診斷思路

當(dāng)懷疑先天性蛋白質(zhì)糖基化疾病、線粒體或能量代謝異常等疾病時(shí)，可進(jìn)行肝/皮膚/血的酶學(xué)分 析、 二 代 測(cè) 序（next-generation sequencing，NGS） 或家系全外顯子組測(cè)序（whole exome sequencing， WES） 等 實(shí) 驗(yàn) 室 檢 測(cè)， 以 協(xié) 助診斷［36-37］。

推薦1：符合以下1 項(xiàng)或1 項(xiàng)以上條件的新生兒，建議進(jìn)行血氨檢測(cè)，評(píng)估有無(wú)高氨血癥（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

（1）嗜睡、拒奶或喂養(yǎng)困難；（2）有不明原因的抽搐、呼吸困難、代謝性酸中毒或呼吸性堿中毒；（3）有不明原因的肌張力改變；（4）有不明原因的顱內(nèi)出血；（5）同樣的癥狀曾出現(xiàn)在堂（表）兄弟或姐妹身上；（6）母親有多次自然流產(chǎn)史；（7）有不明原因的肝大。

推薦2：當(dāng)新生兒存在高氨血癥、懷疑存在UCD 等遺傳代謝性疾病時(shí)，建議進(jìn)行血漿氨基酸定量分析、尿液有機(jī)酸定性分析等檢查進(jìn)行鑒別診斷；當(dāng)懷疑存在先天性蛋白質(zhì)糖基化疾病、線粒體或能量代謝異常等疾病時(shí)，建議進(jìn)行肝/皮膚/血的酶學(xué)分析；NGS 或家系WES 基因檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法有助于致病位點(diǎn)的精準(zhǔn)診斷（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

5 新生兒高氨血癥的治療（包括常規(guī)內(nèi)科治療、腹膜透析、血液凈化等）

5.1 常規(guī)內(nèi)科治療

高氨血癥具有神經(jīng)毒性，重者危及生命，因此，需給予積極治療減少病死率，防止進(jìn)一步惡化并出現(xiàn)長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)不良后遺癥。急性期治療包括以下幾個(gè)方面。

5.1.1 對(duì)癥支持治療 對(duì)癥支持治療包括［38］：（1）在無(wú)法除外是否存在遺傳代謝性疾病前，暫停腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)及氨基酸、脂肪乳攝入；（2）當(dāng)疑似合并敗血癥時(shí)，在符合敗血癥診斷依據(jù)的前提下，予以針對(duì)性抗生素治療；（3）維持呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定，糾正凝血障礙、低血糖、代謝性酸中毒和電解質(zhì)紊亂。

推薦3：在無(wú)法除外是否存在遺傳代謝性疾病前，暫停腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)及氨基酸、脂肪乳攝入（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

5.1.2 藥物治療清除血氨 當(dāng)血氨＞200 μmol/L，建議以下藥物治療，直至血氨下降［38-39］。（1）給予鹽酸精氨酸［200 mg/(kg·d)］治療，促進(jìn)氨排泄，但需要監(jiān)測(cè)有無(wú)發(fā)生低血壓、高氯血癥酸中毒，并排除高精氨酸血癥［40］。（2）在內(nèi)分泌遺傳代謝科醫(yī)生指導(dǎo)下，評(píng)估是否單用或聯(lián)合應(yīng)用以下藥物：瓜氨酸［150～200 mg/(kg·d)］，促進(jìn)氮以尿素形式進(jìn)行清除；苯乙酸鈉-苯甲酸鈉復(fù)方靜脈制劑（ammonul）［250 mg/(kg·d)］治療［41］，促進(jìn)氮前體排泄，監(jiān)測(cè)有無(wú)胃腸道不良反應(yīng)及電解質(zhì)紊亂，或前體物質(zhì)苯丁酸鈉［100～250 mg/(kg·d)，口服，每天3次］。

2.1.1 生育期 由表1看出，播期因素中，P1、P2處理的返青期、抽穗期、成熟期無(wú)差異，P3、P4、P5較P2處理返青期推遲1 d、抽穗期推遲1～4 d、成熟期推遲3～5 d，生育期隨播期推遲而縮短。密度因素中，D1、D2與D3處理的返青期無(wú)差異，D1抽穗期、成熟期較D3處理提前1 d，D4、D5較D3處理返青期、抽穗期、成熟期均推遲1 d。說(shuō)明，種植密度和播種時(shí)期對(duì)冬小麥生育期的影響比較明顯。

推薦4：當(dāng)血氨＞200 μmol/L，給予鹽酸精氨酸促進(jìn)氨排泄；在內(nèi)分泌遺傳代謝科醫(yī)生指導(dǎo)下，可給予瓜氨酸或苯乙酸鈉治療（高質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

5.1.3 補(bǔ)充輔因子 （1）存在有機(jī)酸血癥、脂肪酸氧化障礙、原發(fā)性或繼發(fā)性肉堿缺乏癥時(shí)，可補(bǔ)充肉堿［100 mg/(kg·d)，分3 次口服或靜脈給藥］，嚴(yán)重者劑量可增加至200～300 mg/(kg·d)，以促進(jìn)有機(jī)酸排泄［42］。（2）存在有機(jī)酸血癥時(shí)，尤其維生素B12治療有效的甲基丙二酸血癥，給予鈷胺素治療［維生素B12，1 mg/(kg·d)，每天1 次，皮下或肌肉注射，療程7 d］［43］。（3）存在維生素B6依賴型癲癇時(shí)，給予吡多醇［維生素B6，100 mg/d，靜脈注射，每天1次］或磷酸吡哆醛［吡多醇的活性形式，10 mg/(kg·d)，靜脈注射，每天1 次］治療［44］。（4）存在生物素反應(yīng)性多種羧化酶缺乏癥時(shí)，給予生物素治療（10 mg/d，口服或經(jīng)鼻胃管，每天1次）治療［37］。（5）存在多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥和維生素B2轉(zhuǎn)運(yùn)障礙缺乏癥時(shí)，給予維生素B2（50 mg/d，靜脈注射，每天3次）治療［45］。

推薦5：部分疾病需要補(bǔ)充輔因子治療。存在有機(jī)酸血癥、脂肪酸氧化障礙、原發(fā)性或繼發(fā)性肉堿缺乏癥時(shí)，可補(bǔ)充肉堿；存在維生素B12治療有效的甲基丙二酸血癥時(shí)，補(bǔ)充鈷胺素；存在維生素B6依賴型癲癇時(shí)，補(bǔ)充維生素B6；存在生物素反應(yīng)性多種羧化酶缺乏癥時(shí)，補(bǔ)充生物素；存在多種酰基輔酶A 脫氫酶缺乏癥和維生素B2轉(zhuǎn)運(yùn)障礙缺乏癥時(shí)，補(bǔ)充維生素B2（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

5.2 腹膜透析治療

由于神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后與血氨的清除速率相關(guān)，嚴(yán)重高氨血癥患兒應(yīng)盡快開始血液透析等相關(guān)治療。然而，由于醫(yī)療資源及技術(shù)水平的限制，盡管腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）清除血氨的效率較低，當(dāng)血液透析無(wú)法作為初始手段開展時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行PD，盡快降低血氨水平，改善患兒預(yù)后［46］。PD 技術(shù)簡(jiǎn)單，費(fèi)用較低，無(wú)需特殊設(shè)備，因而，在新生兒疾病治療中占據(jù)重要地位［47］。

新生兒高氨血癥中PD 的適應(yīng)證包括：（1）迅速惡化的神經(jīng)精神癥狀、昏迷或腦水腫；（2）非腎臟替代治療下無(wú)效，持續(xù)性血氨水平增高＞400 μmol/L；（3）血氨水平在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速升高＞300 μmol/L，且非腎臟替代治療不能控制。PD 唯一的絕對(duì)禁忌證是腹膜面積不足，具體包括：腹膜廣泛粘連或纖維化、腹部或腹膜后手術(shù)導(dǎo)致嚴(yán)重腹膜缺損、外科無(wú)法修補(bǔ)的疝［48］。PD是通過(guò)腹部置入的腹透管將透析液注入腹腔，利用“灌入-存留-排出”進(jìn)行持續(xù)透析［49］。新生兒PD 部位通常選擇臍中下部、左下腹，持續(xù)時(shí)間通常為48～72 h，也可以持續(xù)至達(dá)到預(yù)期效果。

新生兒高氨血癥PD 治療并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)與相應(yīng)處理如下［50］。（1）腹透管的相關(guān)并發(fā)癥：避免盲腸及膀胱穿孔，要監(jiān)測(cè)腹透液出入量及性質(zhì)。（2）腹膜炎：避免使用硬質(zhì)腹透管以降低凝血和感染等并發(fā)癥。（3）PD失衡綜合征：PD過(guò)程中患兒出現(xiàn)抽搐、意識(shí)喪失等，停止PD 或減少腹透量，糾正腦細(xì)胞水腫。（4）消耗綜合征：定期進(jìn)行血液生化等檢查，根據(jù)檢查結(jié)果及時(shí)予以對(duì)癥處理。（5）代謝紊亂：PD 期間需予心電監(jiān)護(hù)，并定期監(jiān)測(cè)血糖、血?dú)狻Ｆ渌l(fā)癥：包括切口疝、腹股溝疝、臍疝、胸腔積液、肺炎及乳糜腹等并發(fā)癥，必要時(shí)需外科干預(yù)協(xié)助診治。

推薦6：盡管PD 清除血氨的效率較低，當(dāng)血液透析無(wú)法作為初始手段開展時(shí)，應(yīng)在轉(zhuǎn)運(yùn)患兒的同時(shí)進(jìn)行PD，盡快降低血氨水平，改善患兒預(yù)后（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

推薦7：新生兒高氨血癥中PD 的適應(yīng)證如下（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）：（1）迅速惡化的神經(jīng)精神癥狀、昏迷或腦水腫；（2）非腎臟替代治療下無(wú)效，持續(xù)性血氨水平增高＞400 μmol/L；（3）血氨水平在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速升高＞300 μmol/L，且非腎臟替代治療不能控制。

推薦8：新生兒高氨血癥中PD 唯一的絕對(duì)禁忌證是腹膜面積不足，具體包括：腹膜廣泛粘連或纖維化、腹部或腹膜后手術(shù)導(dǎo)致嚴(yán)重腹膜缺損、外科無(wú)法修補(bǔ)的疝（中質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

推薦9：新生兒高氨血癥PD 治療并發(fā)癥包括腹透管的相關(guān)并發(fā)癥、腹膜炎、PD 失衡綜合征、消耗綜合征、代謝紊亂及其他并發(fā)癥，需要做好及時(shí)監(jiān)測(cè)與相應(yīng)處理（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

5.3 血液凈化治療

連續(xù)性血液凈化（continuous blood purification，CBP）治療（包括連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)等）連續(xù)時(shí)間≥24 h，是血液凈化的治療方式之一［51］。CBP 技術(shù)已擴(kuò)展到多種疾病的治療和多器官功能障礙的支持治療，救治對(duì)象從成人、兒童拓展到新生兒，實(shí)現(xiàn)救治人群的廣覆蓋［52-53］。連續(xù)靜脈-靜脈血液透析（continuous venovenous hemodialisis，CVVHD）優(yōu)于傳統(tǒng)的血液透析和PD，因?yàn)镃VVHD能夠通過(guò)去除等滲液體來(lái)維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性［54］。

所有形式的CBP 治療對(duì)于高氨血癥的管理都是安全有效的方法。然而，CVVHD 比連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)具有更高的氨清除率。血氨＞1 500 μmol/L 的患兒，在高劑量CBP 血流量30～50 mL/min，可以啟動(dòng)透析液流速/血流速＞1.5，從而能夠快速清除氨，減少在血液透析和CBP 模式之間切換的需要［4］。實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，需要一次透析液流速＞1 000 mL/h 才能發(fā)揮新生兒CBP的最大潛能［55］。雖然使用高劑量CBP 治療也有高氨血癥反彈的報(bào)道，但發(fā)生率低于血液透析，不需要進(jìn)一步CBP治療。有研究［56］報(bào)道，2例OTCD患兒在使用高劑量CBP治療后血氨得到快速清除。這種高劑量CBP 在新生兒或者嬰兒中帶來(lái)的清除速率，即總置換率和/或透析液流速，可高達(dá)8 000 mL/(h·1.73 m2)，甚至更高。這種高劑量CBP對(duì)于患兒依然是安全的。然而，并非所有CBP 的機(jī)器都能達(dá)到最佳透析液流速值。這些透析液流速限制了CBP 的效率，并導(dǎo)致血氨水平非常高的患兒需要額外的血液透析。此外，文獻(xiàn)報(bào)道，在接受CBP 治療的高氨血癥新生兒中，使用溫?zé)嵬肝鲆嚎稍黾友鲃?dòng)力學(xué)穩(wěn)定性［57］。

CBP 治療的引入改善了高氨血癥患兒的預(yù)后。盡管與其他形式的透析相比，CBP相關(guān)的并發(fā)癥較少，但患兒CBP 前的狀態(tài)是生存的主要決定因素［58］。一項(xiàng)回顧性研究表明，最重要的預(yù)后因素是透析開始前的高氨血癥昏迷持續(xù)時(shí)間；相比之下，氨清除率不影響患兒預(yù)后。與血液透析相比，CBP治療導(dǎo)致更少的心血管并發(fā)癥，更少的血漿和輸血需求，以及更低的高氨血癥反彈風(fēng)險(xiǎn)［59］。

推薦10：CBP 治療，尤其高劑量CVVHD，是治療新生兒高氨血癥的一線療法（高質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

推薦11：高氨血癥新生兒?jiǎn)?dòng)CBP 治療的適應(yīng)證如下（高質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）：（1）神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)迅速惡化，出現(xiàn)昏迷或腦水腫；（2）存在高氨血癥腦??；（3）持續(xù)血氨＞400 μmol/L，藥物治療無(wú)效；（4）血氨水平在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速上升至300 μmol/L以上，藥物治療無(wú)法控制。

推薦12：CBP 治療新生兒高氨血癥的常用模式為CVVHD（高質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

推薦13：CBP 治療新生兒高氨血癥的參數(shù)設(shè)置如下（高質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）：（1）低劑量CBP治療，血流量15～30 mL/min，透析液流速/血流量比值范圍為1～1.5，可用于血氨≤1 000 μmol/L 患兒的初始治療；（2） 高劑量CBP 治療，血流量30～50 mL/min，透析液流速/血流量＞1.5，可用于血氨＞1 000 μmol/L患兒的初始治療。

推薦14：在接受CBP 治療的高氨血癥新生兒中，加熱透析液有助于維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

推薦15：當(dāng)血氨水平在至少2次每小時(shí)1次的監(jiān)測(cè)中低于200 μmol/L時(shí)，降低跨膜壓性CBP治療可在高劑量CBP 治療后進(jìn)行，氮清除劑治療可能足以預(yù)防反彈性高氨血癥（中等質(zhì)量證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

6 新生兒高氨血癥的并發(fā)癥與預(yù)后

在發(fā)生嚴(yán)重高氨血癥后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，新生兒腦損傷已經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)。盡管血氨水平導(dǎo)致不可逆腦損傷還沒有明確的閾值，但在大多數(shù)情況下，血氨濃度大于1 000 μmol/L超過(guò)24 h與患兒早期死亡有關(guān)［37］。

新生兒期發(fā)病的高氨血癥患兒通常有嚴(yán)重的尿素循環(huán)功能缺陷，較其他年齡段發(fā)病者生存率更低，預(yù)后更差。多中心回顧研究發(fā)現(xiàn)，25.4%的患兒在新生兒期或新生兒期后即死亡，總體病死率為30.2%。存活下來(lái)的患者在生命的前1.5 年內(nèi)經(jīng)常發(fā)生高氨血癥事件（0～20 次不等，平均3.6次）［60］。印度報(bào)道UCD導(dǎo)致的高氨血癥總病死率為63.6% （70/110），幸 存 者 中 有70% （28/40） 殘疾［61］。日本研究發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)障礙在UCD 患者中很常見，但UCD 患者的終身高僅略低于日本普通成人的平均身高。新生兒期UCD 患者成年后難以找到工作和配偶；此外，合并智力和發(fā)育障礙，如注意缺陷多動(dòng)障礙和孤獨(dú)癥譜系障礙等，嚴(yán)重影響UCD 患者的社會(huì)生活，因此，存在智力殘疾的UCD患者需要獲得更多的社會(huì)支持［62］。

新生兒高氨血癥預(yù)后在很大程度上取決于初始高氨血癥失代償?shù)膰?yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，可見，早期識(shí)別高氨血癥及盡早開始治療是減少死亡和改善預(yù)后的關(guān)鍵。雖然包括藥物治療、血液透析和肝移植在內(nèi)的治療可能有助于降低血氨和/或預(yù)防嚴(yán)重高氨血癥，但血液透析和肝移植并不能預(yù)防神經(jīng)發(fā)育不良。而且，肝移植對(duì)改善重癥患者神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的效果有限，因?yàn)榘l(fā)病時(shí)的高氨血癥已經(jīng)對(duì)大腦產(chǎn)生了顯著影響。研究報(bào)道血氨≥360 μmol/L 是神經(jīng)發(fā)育不良的重要指標(biāo)［63］。肝移植可以防止反復(fù)高氨血癥發(fā)作，并降低UCD 患者的基線血氨水平，對(duì)長(zhǎng)期存活有效［64］。因此，早期肝移植和積極的代謝管理可以改善UCD 兒童的預(yù)后，但對(duì)神經(jīng)發(fā)育的作用需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪監(jiān)測(cè)［65］。

推薦16：新生兒高氨血癥的常見并發(fā)癥為腦損傷，其預(yù)后與血氨水平有密切關(guān)系［高質(zhì)量臨床實(shí)踐聲明（good practice statement，GPS）］。

推薦17：新生兒高氨血癥短期預(yù)后不良，病死率較高；存活者多數(shù)伴有神經(jīng)發(fā)育不良和生長(zhǎng)障礙等，需要社會(huì)支持（GPS）。

推薦18：新生兒高氨血癥的預(yù)后與降低血氨水平的治療措施有密切關(guān)系，治療措施如血液透析、CBP及肝移植等可提高存活率（GPS）。

7 結(jié)語(yǔ)

新生兒高氨血癥發(fā)病早，進(jìn)展快，病死率高，不僅威脅新生兒生命，還可能留下神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。該共識(shí)從新生兒高氨血癥的病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方法、治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)及處理、并發(fā)癥、預(yù)后等方面進(jìn)行闡述，對(duì)新生兒高氨血癥的診斷與治療提出了18 條推薦意見。期待更多大規(guī)模、多中心臨床研究為新生兒高氨血癥的診治提供更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)和臨床實(shí)踐證據(jù)，并在以后的臨床實(shí)踐中進(jìn)一步更新和完善該共識(shí)。

執(zhí)筆者：蔡成*、李芳*、余章斌*、郝虎*、胡黎園*、袁天明*、王來(lái)栓、史源、馮星、母得志、富建華、周文浩。*示有同等貢獻(xiàn)。

參與本專家共識(shí)討論和修改的專家名單（排名不分先后）：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒科（龔小慧、蔡成）；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院新生兒科（李芳）；深圳市人民醫(yī)院暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院新生兒科（余章斌）；中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院新生兒科（郝虎）；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科（殷榮、王來(lái)栓、胡黎園、周文浩）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒科（陳正、袁天明）；北京大學(xué)第一醫(yī)院新生兒科（劉黎黎）；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科（蘆起、陳龍、史源）；第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院兒科（胡章雪）、福建省泉州市兒童醫(yī)院新生兒科（王瑞泉、陳冬梅）；甘肅省婦幼保健院新生兒科（石靜云）；廣東省婦幼保健院新生兒科（聶川）；廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院兒科（莫艷）；廣州市婦女兒童醫(yī)院新生兒科（盧偉能）；貴陽(yáng)市婦幼保健院新生兒科（陳蘭）；河北省兒童醫(yī)院新生兒科（劉淑華）；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院新生兒科（容志惠）；昆明市兒童醫(yī)院新生兒科（高瑾）；南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院新生兒科（林冰純）；南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院新生兒科（邱潔）；內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院新生兒科（劉曉蘭）；寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院新生兒科（武偉）；吉林大學(xué)第一醫(yī)院新生兒科（周文莉）；江西省兒童醫(yī)院新生兒科（李琳）；青島大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科（劉燕）；青海省婦女兒童醫(yī)院新生兒科（石潤(rùn)玲）；山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院新生兒科（楊君莉）；山西省兒童醫(yī)院新生兒科（關(guān)函洲）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院新生兒科（夏紅萍）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心新生兒科（葉秀霞）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院新生兒科（耿文靜）；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院新生兒科（王華、母得志）；蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科（丁欣、馮星）；陜西省婦幼保健院新生兒科（張莉）；天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院新生兒科（丁方睿）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院新生兒科（朱將虎）；西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科（雷小平）；新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科（朱艷萍）；西藏自治區(qū)人民醫(yī)院新生兒科（澤碧）；鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科（郭宏湘）；鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院河南省兒童醫(yī)院新生兒科（張耀東）；中國(guó)科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院/安徽省立醫(yī)院新生兒科（張?zhí)m）；中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心附屬八一兒童醫(yī)院新生兒科（梅亞波）；中國(guó)醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院新生兒科（侯阿娜、富建華）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院新生兒科（王晨）；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院新生兒科（廖正嫦）

利益沖突聲明：不存在與共識(shí)中可能涉及產(chǎn)品及其相關(guān)公司的利益沖突，制訂小組各成員間無(wú)利益沖突。