秦 朗，高 睿

1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心（成都610041）；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室（成都 610041）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是一種常見的妊娠并發(fā)癥，其定義飽受爭議。英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)會（Royal College of Obstetricians and Gynecologists，RCOG）將RSA定義為連續(xù)3次及以上妊娠24周前胚胎或胎兒丟失，包括生化妊娠[1]；歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會（European Society of Human Reproduction and Embryo，ESHRE）將其定義為連續(xù)發(fā)生2 次及以上妊娠22 周前的胚胎或胎兒丟失，排除生化妊娠[2]。我國發(fā)布的《自然流產(chǎn)診治中國專家共識（2020 版）》和《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治專家共識（2022）》結(jié)合國情實際，將RSA定義為與同一配偶連續(xù)發(fā)生的2次及以上妊娠28周前的胚胎或胎兒丟失，包括連續(xù)發(fā)生的生化妊娠[3-4]。由于定義不同，世界各地報道的RSA發(fā)病率也存在差異，歐洲報道的RSA 發(fā)病率為1%～2%[2]，而我國報道的數(shù)據(jù)為1%～5%[3]。由于許多早孕期自然流產(chǎn)難以識別，RSA的實際發(fā)病率可能更高[5]。

RSA 的病因極具異質(zhì)性，各國指南往往將其概括為胚胎因素和親代因素兩大方面，前者包括胚胎染色體異常，后者包括夫妻雙方染色體異常、母體免疫紊亂、母體血栓前狀態(tài)、母體內(nèi)分泌功能異常、母體生殖道解剖異常等[2-3，6-7]。此外，還有約25%的RSA患者無法明確病因，稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）[8]。自身免疫異常是RSA的重要病因之一，約占全部RSA病因的30%，學(xué)界將自身免疫異常引起的RSA 稱為自身免疫型RSA。近年來，越來越多的自身免疫指標(biāo)異常被發(fā)現(xiàn)與RSA有關(guān)，這拓寬了自身免疫型RSA的范疇，也帶來了諸多爭議。本文就目前自身免疫型RSA臨床診治過程中存在的爭議與熱點問題及現(xiàn)有研究成果進行了解讀與述評，以期對未來的發(fā)展提供思路與展望。

1 自身免疫型RSA的分類

自身免疫型RSA的病因分為全身性自身免疫異常和器官特異性自身免疫異常兩大類，前者包括多種全身性自身免疫疾病，后者包括自身免疫性甲狀腺炎等[3，9-11]。目前有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的、與RSA 明確相關(guān)的全身性自身免疫疾病包括抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）、未分化結(jié)締組織?。╱ndifferentiated connective tissue disease，UCTD）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、干燥綜合征（sjogren syndrome，SS）、系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）。其中SLE、SS、SSc 和RA 的原發(fā)表現(xiàn)并非RSA，但妊娠合并SLE、SS、SSc、RA 會增加RSA 風(fēng)險，其機制多系全身性疾病的胎盤局部受累，或體內(nèi)存在胎盤或胎兒的組織特異性致病物質(zhì)。在臨床實踐中，與SLE、SS、SSc、RA相關(guān)RSA的診斷多依靠生殖醫(yī)學(xué)科、產(chǎn)科與風(fēng)濕免疫科的多學(xué)科協(xié)作，其診斷有相應(yīng)的行業(yè)規(guī)范、共識和指南，孕期管理也有成熟的臨床診治方案[12-14]，故在本文不作重點討論。本文重點討論與APS、UCTD 相關(guān)RSA臨床診治中的若干問題。

2 APS的臨床診斷問題

APS 是一類由抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，aPL）引起的的全身性自身免疫疾病，原發(fā)表現(xiàn)為動/靜脈血栓形成和病理妊娠，后者包括孕10 周前RSA、孕10 周及以上胎死宮內(nèi)、子癇前期/子癇或胎盤功能不全所致的早產(chǎn)等[15-16]。以病理妊娠作為臨床表現(xiàn)的APS稱為產(chǎn)科抗磷脂綜合征（obstetric antiphospholipid syndrome，OAPS）[17]。OAPS 引起RSA 的機制尚不明確，現(xiàn)有研究證據(jù)表明，aPL 可導(dǎo)致母胎界面血管內(nèi)皮損傷、局部補體激活、中性粒細胞和單核細胞聚集等，繼而引起微血栓形成，影響胚胎血供；此外，aPL 中的抗β2糖蛋白I 抗體（anti β2glycoprotein I antibody，aβ 2GP1）可與滋養(yǎng)細胞表面受體結(jié)合，導(dǎo)致滋養(yǎng)細胞增殖、侵襲、分泌激素能力下降，繼而引發(fā)胎盤功能不全；a?2GP1也可作用于蛻膜基質(zhì)細胞，引起蛻膜基質(zhì)細胞的促炎表型[18-21]，此外，還有更多的OAPS 發(fā)病機制尚待揭示。美國生殖醫(yī)學(xué)會（American Society of Reproductive Medicine，ASRM）、歐洲人類生殖和胚胎學(xué)協(xié)會（European Society for Human Reproduction and Embryology，ESHRE）、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）及我國的指南、共識均將OAPS視為RSA最重要的病因之一[2-4，7，9-11，22-25]。

OAPS 現(xiàn)行的診斷標(biāo)準(zhǔn)是2006 年悉尼大會制定的悉尼標(biāo)準(zhǔn)，近20 年未更新[26]。同時滿足一條典型臨床標(biāo)準(zhǔn)+一條典型實驗室標(biāo)準(zhǔn)可診斷為OAPS，見表1。該標(biāo)準(zhǔn)納入的臨床檢測指標(biāo)包括狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，aCL）IgG/IgM 及aβ2GPⅠIgG/IgM，這三者也被稱為“標(biāo)準(zhǔn)aPL”。值得關(guān)注的是，由于OAPS的臨床及實驗室標(biāo)準(zhǔn)均較為嚴格，許多高度疑似OAPS的患者無法得到早期診斷。為此學(xué)界提出了非典型抗磷脂綜合征（non-criteria antiphospholipid syndrome，NOAPS）的概念并制定了非典型實驗室標(biāo)準(zhǔn)和非典型臨床標(biāo)準(zhǔn)，符合OAPS“典型臨床標(biāo)準(zhǔn)+非典型實驗室標(biāo)準(zhǔn)”或“典型實驗室標(biāo)準(zhǔn)+非典型臨床標(biāo)準(zhǔn)”的患者可以診斷為NOAPS[17，24-25]。不過近年來隨著臨床中對OAPS 和NOAPS認識的逐漸加深，發(fā)現(xiàn)NOAPS仍不能涵蓋所有患者。許多“標(biāo)準(zhǔn)aPL”低滴度陽性、臨床表現(xiàn)達不到NOAPS 標(biāo)準(zhǔn)的患者仍然對OAPS 的標(biāo)準(zhǔn)治療具有良好的臨床效果。有學(xué)者將這些患者診斷為非標(biāo)準(zhǔn)OAPS，可能是NOAPS的早期狀態(tài)的表現(xiàn)。此外，還有許多標(biāo)準(zhǔn)外的aPL被逐漸發(fā)現(xiàn)，部分標(biāo)準(zhǔn)外的aPL已被證實與不良妊娠有關(guān)，但是否應(yīng)作為OAPS的診斷和治療依據(jù)尚存在爭議。

表1 OAPS及NOAPS診斷標(biāo)準(zhǔn)[25-26]Table 1 Diagnostic criteria of OAPS and NOAPS

爭議1 NOAPS之外的“標(biāo)準(zhǔn)aPL”陽性患者診斷爭議

近年來，越來越多的RSA 患者被診斷為OAPS 或NOAPS 并接受了規(guī)范的治療，然而尚有很大一部分RSA患者表現(xiàn)為“標(biāo)準(zhǔn)aPL”陽性，但臨床表現(xiàn)仍達不到NOAPS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于這些患者，有學(xué)者將其稱之為非標(biāo)準(zhǔn)NOAPS，即NOAPS 的前狀態(tài)，如不干預(yù)會逐漸進展為NOAPS 甚至OAPS。根據(jù)臨床實踐中遇到的情況，按再次發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險程度，可將非標(biāo)準(zhǔn)NOAPS總結(jié)為表2中的6種情況。不過已有部分研究表明，“標(biāo)準(zhǔn)aPL”陽性是病理妊娠的危險因素[27]，不管是高滴度還是低滴度。因此目前有學(xué)者提出，對于低滴度“標(biāo)準(zhǔn)aPL”陽性患者，在臨床表現(xiàn)符合OAPS或NOAPS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的情況下，應(yīng)與高滴度“標(biāo)準(zhǔn)aPL”陽性患者進行同樣的管理，甚至有學(xué)者建議將低滴度“標(biāo)準(zhǔn)aPL”陽性納入OAPS的實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于明確診斷為RSA或存在多次不明原因自然流產(chǎn)史的非標(biāo)準(zhǔn)NOAPS 患者，盡管本次無法診斷為NOAPS，但如果不予治療，患者再次妊娠出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險激增[5]，即錯過了早期干預(yù)的最佳時機。對于這類患者的管理，目前尚未達成共識。但根據(jù)國內(nèi)外專家共識的原則，該類患者的診治應(yīng)以患者臨床癥狀為主、“標(biāo)準(zhǔn)aPL”的結(jié)果為輔，綜合患者的臨床表現(xiàn)和抗體的類型、種類、滴度以及孕期的變化趨勢，評估再次妊娠時出現(xiàn)病理妊娠的風(fēng)險，進行早期干預(yù)和動態(tài)隨訪[28-29]。此外，有學(xué)者建議將連續(xù)兩次及以上輔助生殖技術(shù)反復(fù)著床失敗也納入NOAPS的臨床標(biāo)準(zhǔn)，但這一點尚存在爭議[30]。

表2 NOAPS診斷標(biāo)準(zhǔn)之外的情況Table 2 Conditions outside of NOAPS

爭議2 診斷標(biāo)準(zhǔn)外新型aPL的臨床應(yīng)用

aPL是一類靶抗原為磷脂和/或磷脂結(jié)合蛋白的自身抗體的總稱，目前發(fā)現(xiàn)的aPL 超過20 種。近年研究發(fā)現(xiàn)，對于“標(biāo)準(zhǔn)aPL”陰性但臨床表現(xiàn)符合OAPS的病人，仍有一部分對OAPS 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案效果良好，進一步研究發(fā)現(xiàn)，這類病人體內(nèi)仍存在多種“非標(biāo)準(zhǔn)aPL”。在“非標(biāo)準(zhǔn)aPL”中，抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原復(fù)合物抗體（anti-phosphatidylserine/prothrombin antibody，aPS/PT）IgG/IgM、抗β2 糖蛋白I 結(jié)構(gòu)域1 抗體（anti ?2 glycoprotein 1 domain 1 antibody，aβ2GP I D1）IgG、aCL IgA 和aβ2GP I IgA 顯示出相對較好的敏感性和特異性。回顧性研究顯示86.0%的APS病人表現(xiàn)為至少1 種亞型的aPS/PT 陽性，50%的臨床表現(xiàn)符合OAPS，但“標(biāo)準(zhǔn)aPL”陰性的病人被檢測到至少1 種亞型的aPS/PT 陽性，且aPS/PT 與病理妊娠密切相關(guān)[31]。另一項隊列研究顯示aβ2GP I D1 IgG 增加了病人血栓事件和晚期妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險，是動靜脈血栓和晚期妊娠并發(fā)癥的高危因素[32]。研究表明aPS/PT 與LA 存在一定相關(guān)性，在LA 檢測不便開展的情況下可作為LA的替代項目[33]。aCL IgA和aβ2GP I IgA常與其他具有診斷意義的aPL 共同出現(xiàn)，可作為OAPS 診斷的參考[34]?？傊?，大量研究均證實aPS/PT IgG/IgM、aβ2GP I D1 IgG、aCL IgA 和aβ2GP I IgA 在OAPS 診斷中的補充價值，有希望在未來納入OAPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[34-35]。在目前的臨床實踐中，對于臨床表現(xiàn)高度懷疑OAPS 或NOAPS的RSA病人，如篩查“標(biāo)準(zhǔn)aPL”陰性，可考慮補充檢查aPS/PT IgG/IgM、aβ2GP I D1 IgG、aCL IgA 和aβ 2GP I IgA，如上述指標(biāo)陽性且排除其他已知病因，可參考NOAPS的治療方案啟動治療。

3 UCTD的概念與臨床診治問題

UCTD 是人群中發(fā)病率最高的全身性自身免疫疾病之一[36-37]，約占全部自身免疫疾病的20%～25%，男女發(fā)病率之比為1∶15～1∶17[38-41]；也是妊娠期女性最常發(fā)生的全身性自身免疫疾病，在妊娠期婦女中患病率達2.5%[42]。其定義為至少一種結(jié)締組織病的癥狀或體征+自身抗體檢查異常，但不滿足任何其他結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[43-45]。UCTD可累及全身各個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)腫痛、皮膚或黏膜損害、雷諾現(xiàn)象、漿膜腔積液、血液系統(tǒng)病變、心肺血管異常等。50%～60%的病人長期維持疾病的輕度活動狀態(tài)，20%～40%通常在發(fā)病最初的3～5年進展為明確的自身免疫疾病，而10%～20%可逐漸緩解。妊娠可導(dǎo)致25%～30%的UCTD 病情復(fù)發(fā)，可導(dǎo)致5%～10%的UCTD 進展。如UCTD病人在出現(xiàn)癥狀12個月內(nèi)未進展為某一明確的自身免疫疾病，則大多在10 年后仍保持未分化狀態(tài)。目前認為UCTD 是一種獨立的自身免疫性疾病。臨床上UCTD的診斷需滿足如以下兩個條件：①以Hep-2細胞作為底物的間接免疫熒光法（indirect immunofluorescence，IIF）檢測的外周血抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）的滴度≥1∶80，或固相測定法顯示某種特定的自身抗體陽性[43，45-46]；②有結(jié)締組織病的癥狀或體征，但不符合其他結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[47-48]。一項病例對照研究比較了41名妊娠合并UCTD孕婦與82名健康孕婦的妊娠結(jié)局，結(jié)果表明UCTD 孕婦中9.5%有RSA病史，而健康孕婦中僅1.2%有RSA史[49]。另一項研究觀察了133 名UCTD 孕婦的224 次妊娠，發(fā)現(xiàn)21%出現(xiàn)了自然流產(chǎn)及死產(chǎn)[50]；類似的研究觀察了100名UCTD 孕婦的妊娠結(jié)局，同樣發(fā)現(xiàn)11%出現(xiàn)了12 周之前的自然流產(chǎn)[51]。這些研究結(jié)果均提示應(yīng)將UCTD作為RSA的病因進行管理。但爭議點在于RSA是否屬于結(jié)締組織病的癥狀，僅表現(xiàn)為RSA 但無其他結(jié)締組織病癥狀的自身抗體陽性病人能否診斷為UCTD。

爭議3 流產(chǎn)型UCTD的診治

目前ANA廣泛應(yīng)用于RSA病人的病因篩查，包括IIF 檢測的ANA、anti-dsDNA 和抗可提取核抗原抗體（anti-extracted nuclear antigens，anti-ENA）譜[52-53]?；诓±龑φ昭芯康乃C萃分析表明RSA 病人中ANA 的陽性率明顯高于健康孕婦[54]；基于回顧性隊列研究的薈萃分析也表明，和ANA 陰性病人相比，ANA 陽性病人發(fā)生RSA 的風(fēng)險更高[55]。因此ESHRE 和我國共識均推薦對RSA病人進行IFF法ANA檢測和固相測定法特異性自身抗體譜檢測[2-3]。anti-ENA 譜中的抗SSA抗體和抗SSB 抗體與RSA 的關(guān)系也得到了證實，二者的IgG型抗體可在妊娠16～30周穿過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)并與胎兒心臟組織結(jié)合，導(dǎo)致房室結(jié)及其周圍組織發(fā)生自身免疫性損傷[56]，引起胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯，嚴重者可導(dǎo)致胎兒死亡，如出現(xiàn)一度或二度胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯，需要口服地塞米松4 mg q.d.治療。抗SSA抗體和抗SSA抗體陽性者應(yīng)在孕16～26周連續(xù)進行胎兒超聲心動圖監(jiān)測。anti-dsDNA與RSA的關(guān)系缺乏研究證實，但anti-dsDNA是SLE的特異性抗體，對RSA病人進行anti-dsDNA篩查可幫助臨床醫(yī)生判斷病人合并SLE 的風(fēng)險[57-58]，對RSA 病人篩查anti-ENA 譜中的其他自身抗體也大多基于此目的。

總之，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明ANA是RSA獨立的危險因素，不論是否診斷為其他結(jié)締組織病[54-55]。故本團隊此前提出了流產(chǎn)型未分化結(jié)締組織?。╬regnancy loss related undifferentiated connective tissue disease，PLUCTD）的概念，并提出了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①持續(xù)的外周血IIF 法檢測ANA 滴度≥1∶80，或anti-SSA/anti-SSB陽性；②有RSA病史，且排除aPL陽性、胚胎染色體異常、內(nèi)分泌疾病等其他已知的RSA 病因[59-60]。如RSA 病人存在其他病因，但同時滿足UCTD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可考慮診斷為RSA 合并UCTD。對于PLUCTD，廣泛接受的治療方案為妊娠期安全的免疫抑制劑，必要時聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，同時評估病人凝血狀況，必要時輔以抗凝治療。PLUCTD 病人需要在孕前及孕期使用妊娠期安全的免疫抑制劑，代表藥物為羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）[61]，孕期使用HCQ 可減少SLE 病人出現(xiàn)新生兒心臟傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險[62-63]，HCQ 也是妊娠合并SLE、SS 等疾病的一線用藥，具有良好的安全性。值得關(guān)注的是，HCQ 起效緩慢，用藥2～3 個月后才能起作用，如有必要，可在備孕期開始使用HCQ。研究發(fā)現(xiàn)，對于孕前未能及時使用HCQ的病人，在早孕期的3個月使用HCQ+小劑量潑尼松進行橋接治療也能達到良好的治療效果[64]。如進行上述治療后疾病仍出現(xiàn)進展，或存在出現(xiàn)較嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險，可以改用環(huán)孢素A、他克莫司等更為強效的、妊娠安全的免疫抑制劑。此外，需在孕期關(guān)注病人的凝血指標(biāo)，如出現(xiàn)“標(biāo)準(zhǔn)aPL”陽性、D-二聚體異常升高等易栓傾向，即引起繼發(fā)性APS 或獲得性血栓前狀態(tài)，需要使用低劑量阿司匹林（low-dose aspirin，LDA）甚至聯(lián)合低分子肝素（low molechlar weight hearin，LMWH）進行抗凝治療[24]。

4 器官特異性自身免疫異常相關(guān)RSA 的診治問題

器官特異性自身免疫疾病引起RSA 的報道較少，現(xiàn)有報道主要為自身免疫性甲狀腺疾病。有限的研究證據(jù)表明，甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibodies，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibody，TGAb）引起的甲狀腺功能減退與RSA 明確相關(guān)，但無甲狀腺功能減退表現(xiàn)的TPOAb 和TGAb 陽性與RSA 的關(guān)系存在爭議。研究顯示RSA 病人中TPOAb 和TGAb 的陽性率達28.8%[65]。薈萃分析表明，RSA 病人中TPOAb 和TGAb 陽性率高于健康對照人群，但常規(guī)添加左旋甲狀腺素治療對RSA 病人妊娠結(jié)局無改善[66]；另一項基于隨機對照試驗的薈萃分析則表明，對于無甲狀腺功能減退癥的TPOAb和TGAb陽性妊娠期女性，使用左旋甲狀腺素干預(yù)并不能改善妊娠結(jié)局[67]。故對于無甲狀腺功能減退表現(xiàn)的TPOAb和TGAb 陽性孕婦，目前學(xué)界普遍認為，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）＞2.5 mU/L 和TPOAb陽性（兩者同時滿足）是啟動左旋甲狀腺素治療的時機[3]。

其他器官特異性自身免疫疾病對RSA的影響缺乏深入研究，但自身免疫性腦炎、自身免疫性肝炎、1型糖尿病等嚴重的器官特異性自身免疫疾病無疑會導(dǎo)致機體正常的生理功能紊亂（如代謝紊亂），增加女性妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。這些疾病不屬于RSA 的特異性病因，因此不在RSA 的病因?qū)W中進行討論。此外，既往對生殖系統(tǒng)特異性自身抗體的研究較多，但大量證據(jù)均表明抗精子抗體、抗卵巢抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗滋養(yǎng)細胞抗體、封閉抗體的檢測結(jié)果與RSA 無關(guān)，因此不推薦對RSA 病人進行上述指標(biāo)的檢測[3]。

5 自身免疫型RSA的分級篩查策略

RSA 是一種前沿的疾病，臨床工作中對于RSA 的病因篩查方案存在廣泛的爭議。各個國家、地區(qū)的指南及專家共識推薦的RSA 病因篩查項目均有一定差異?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)的RSA 相關(guān)指標(biāo)中，有些指標(biāo)的異?？擅鞔_導(dǎo)致RSA，而大多數(shù)指標(biāo)的異常只能作為RSA 的危險因素，其因果關(guān)系尚無高級別證據(jù)證實。但RSA 又是一種特殊的疾病，限于醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的要求和實際情況，注定無法開展大樣本的病因?qū)W前瞻性研究，這提示我們不能過于追求證據(jù)級別的“完美”，而忽視對病人臨床癥狀的關(guān)注。

自身免疫型RSA 檢查指標(biāo)種類繁多、對設(shè)備及技術(shù)要求高，在基層地區(qū)得不到有效的普及推廣。ESHRE、ASRM 等國外指南對RSA 自身免疫異常的篩查推薦內(nèi)容較為保守，如ESHRE僅推薦對RSA病人篩查LA、aCL IgG/IgM、aβ2GP I IgG/IgM 和ANA[2]，而ARSM 僅推薦篩查LA、aCL IgG/IgM 和aβ2GP I IgG/IgM[7]。我國《自然流產(chǎn)診治中國專家共識（2020 版）》對自身免疫型RSA檢查指標(biāo)的推薦則較為全面[3]，但這些指標(biāo)側(cè)重不同，很難同時開展。在最新發(fā)布的《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治專家共識（2022）》中，對于自身免疫型RSA，專家僅明確推薦了LA、aCL IgG/IgM、aβ2GP I IgG/IgM、ANA、anti-ENA 譜和anti-dsDNA[4]。故筆者認為，未來應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、醫(yī)生的經(jīng)驗和病人的價值觀及衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益制定RSA 病因分級篩查方案，在對病人進行有效診療的基礎(chǔ)上最大限度減少醫(yī)療資源浪費，實現(xiàn)最大的治療效益。本團隊根據(jù)自身免疫型RSA 各檢查指標(biāo)與臨床表現(xiàn)的相關(guān)強度及臨床意義，將自身免疫型RSA 的篩查項目進行了分級，如對于初診的RSA 病人，均應(yīng)篩查一級項目；如一級項目為陰性，但仍懷疑自身免疫型RSA，應(yīng)進一步篩查二級項目。如果病人診斷為自身免疫疾病，可根據(jù)各項疾病的診治指南進行相應(yīng)的檢查，評估妊娠風(fēng)險、疾病活動度等。表3呈現(xiàn)了本中心自身免疫型RSA的分級篩查方案，供讀者參考。

表3 本中心自身免疫型RSA分級篩查推薦表Table 3 Recommendation form for graded screening of autoimmune RSA

6 小結(jié)與展望

RSA 是一種異質(zhì)性極強的疾病，對育齡期女性身心健康影響巨大，嚴重影響育齡期女性生育水平，既是婦產(chǎn)科領(lǐng)域的熱點和難點問題，也是影響人口發(fā)展的社會問題。本文從病因分類的角度總結(jié)了目前發(fā)現(xiàn)的自身免疫型RSA，重點闡述了OAPS 的診斷和流產(chǎn)型UCTD的診治兩大爭議問題，包括指南明確推薦的內(nèi)容及目前尚未納入指南，但應(yīng)在臨床工作中予以關(guān)注的內(nèi)容。未來該領(lǐng)域的發(fā)展應(yīng)建立在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，但也必須認識到循證醫(yī)學(xué)的歷史性與局限性。在有限的證據(jù)下，本領(lǐng)域應(yīng)以病人的臨床表現(xiàn)作為醫(yī)生診治的核心，找到最優(yōu)的應(yīng)對策略，綜合基礎(chǔ)科研、臨床科研與醫(yī)學(xué)管理的成果，進行多學(xué)科MDT 的聯(lián)合診治，并將經(jīng)驗推廣于基層醫(yī)聯(lián)體進行應(yīng)用，以讓更多RSA患者獲益。