任帥 鞠帥 霍建民

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一組常見的以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的,可以預防和治療的疾病[1]。主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、氣短或呼吸困難等。其病因包括吸煙、職業(yè)粉塵和化學物質、空氣污染、感染因素、免疫因素及氣道高反應性等,其中吸煙是重要的發(fā)病因素。發(fā)病機制包括蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應激、炎癥機制及自主神經(jīng)功能失調等,先天性α1-抗胰蛋白酶缺乏多見于北歐血統(tǒng)的人群,中國未見明確的報道。Adeloye等人[2]指出COPD的全球患病率從2006年的8.9%,2019年達到約13.1%, Wang等人的研究表明中國約有9990萬COPD患者。對于生物標志物及評分的研究可以更好的認識COPD,評估嚴重程度,有助于優(yōu)化對呼吸系統(tǒng)疾病患者的管理、提高治療效率、降低醫(yī)療成本,進一步改善患者的預后及死亡率。近年來眾多學者在此病上進行了深入的研究,并得出可以應用于臨床的成果,現(xiàn)對上述研究成果進行綜述。

一、DOSE指數(shù)

DOSE指數(shù)是由Jones等人[3]提出的包含mMRC呼吸困難量表(D)、阻塞程度(O)、吸煙情況(S)和前一年加重次數(shù)(E)用于評估COPD嚴重程度的工具,并指出當評分≥4,與隨后一年的住院風險(OR=8.3 ,95%CI為4.1～17)和呼吸衰竭(OR=7.8,95%CI為3.4～18.3)相關(P<0.05)。Sundh等人[4]同樣驗證了前人的結論,并得出當達到6～7分時,死亡風險比為(OR=8, 95%CI為4.67～13.7)。ADO指數(shù)是較常用的有關COPD的風險評估的指標,能夠很好預測COPD的風險[5]。Jones等人[6]在進行多維系統(tǒng)評估時發(fā)現(xiàn)DOSE指數(shù)在患者健康狀況、運動能力、病情加重及住院率等方面密切相關。陶燕霞等人[7]認為合理運用DOSE指數(shù)可以預測COPD患者的生活質量,并可以作為評估生活質量的客觀依據(jù)。綜上所述,DOSE指數(shù)包含四項指標,但能夠更好的識別急性加重及入院的高風險人群,未來的研究需要進一步驗證此指數(shù)的可行性,或者進一步改進,使其更加方便應用于臨床。

二、30秒椅子站立試驗和6分鐘步行試驗

30秒椅子站立試驗(30sCST)是一項計算30s內患者重復起坐的次數(shù)進而評估身體機能的實驗,旨在測試老年人下肢力量,只需要具備秒表和椅子,便可在各種情況被使用[8]。已被多位學者應用在心臟病、糖尿病、多發(fā)硬化癥等領域[9-12]。6分鐘步行試驗(6MWT)已被歐洲呼吸學會及美國胸科學會進一步標準化,可以較好的預測COPD患者住院及死亡風險[13]。Kato等人[14]指出6MWT常因嚴重的呼吸系統(tǒng)疾病導致實驗的中斷甚至失敗,而30sCST能夠更好的評估患者的運動耐受性。H?glund等人[15]進行一項97例COPD患者的隊列研究,在隨訪34個月后,重復次數(shù)>11次和<4次與相對應的6MWD中250～349米和<250米之間的死亡率在統(tǒng)計學上存在意義(HR:3.09,95%CI:1.02～9.37,P=0.046)和(HR:3.57,95%CI:1.26～10.1,P=0.016),在總體結果中也提示存在相關性(r=0.61,P<0.001)。綜上所述,當患者病情及環(huán)境不允許進行6MWT,30sCST是更加方便的可替代的方式,6MWT及30sCST是兩種不同的測試方法,兩者結合是否可以起到更好的預測作用,未來的研究可以進一步的探討。

三、糖化血紅蛋白

糖化血紅蛋白(HbA1c)是紅細胞中血紅蛋白與血糖結合的產(chǎn)物,其濃度反映著過去8～12周的平均血糖水平。越來越多的證據(jù)指出平均血糖水平和許多的肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病、肺間質纖維化及肺癌等的發(fā)生和發(fā)展存在著很強的相關性,且相關肺疾病的全球發(fā)病率正在上升[16]。眾所周知,造成COPD急性加重的常見誘發(fā)原因是感染。Baker等人[17]指出葡萄糖是細菌的良好培養(yǎng)基,氣道表面的葡萄糖濃度是血液中的1/12,高血糖水平可增加氣道表面的葡萄糖濃度,增加感染風險。Casta-Abad等人[18]在患有和不患糖尿病的COPD的患者中發(fā)現(xiàn),第二年急性加重入院的比例分別是18.2%和8.9%(P=0.006),提示平均血糖水平的升高增加了COPD惡化住院的風險(OR2.64,95%CI:1.09～6.56;P=0.033)。Chen等人[19]招募526例COPD患者,依靠HbA1c水平分為低水平(<5.7%)、中度水平(5.7%～6.4%)和高水平(>6.4%),進行為期18個月的隨訪,其至少發(fā)生一次嚴重惡化的比例分別為20.6%、25.5%及36.3%(P<0.01)。綜上所述,對于COPD患者,無論是平穩(wěn)期還是急性加重期,均需要警惕血糖的平均水平,也就是反映平均血糖水平的糖化血紅蛋白。雖然其與疾病的惡化相關,但是沒有研究指出其與不良的臨床結局是否相關,未來的研究可以往此方面考慮。

四、紅細胞指數(shù)

紅細胞指數(shù)(RCI)是由Guang等人[20]通過(紅細胞計數(shù)×血紅蛋白)/(淋巴細胞計數(shù)×血小板)得到的數(shù)值。當血液中氧供不足時,紅細胞和血紅蛋白會代償性增加以此彌補呼吸功能的不足[21]。當RCI<1.6,FEV1/FVC為(0.65±0.18);當RCI處于1.6～2.6時,FEV1/FVC為(0.52±0.18);當RCI>2.6時,FEV1/FVC為(0.52±0.14)(P=0.008)。相對應PaCO2分別為(42.36±7.90) mmHg、(43.98±12.35) mmHg和(53.24±20.21)mmHg(P=0.005)。當RCI>2.3時,陽性率達64.4%(P<0.05)[20]。Huang等人[22]在進行COPD患者組和健康人組對照研究時發(fā)現(xiàn)RCI(2.10±1.44vs1.64 ±0.64,P=0.004),當取RCI臨界值為1.75時,FEV1%[44.25%(29.37%～59.13%)vs34.10%(21.53%～46.67%),P=0.001],在RCI較高的COPD患者中可以發(fā)現(xiàn)FEV1[1.05 (0.56～1.54) Lvs0.84 (0.5～1.18) L,P=0.016],FVC[1.97 (1.24～2.7)Lvs1.67 (1.13～2.21) L,P=0.027]。Yuan等人[23]在進行回顧性研究時再次驗證了RCI在COPD中的提示作用,在考慮臨床不良結局時得出RCI≥3.2時,(OR: 0.8,95%CI: 1.2～1.4,P<0.001)。綜上所述,RCI與肺功能相關,且肺功能越差的COPD患者的RCI也相應越高,也就是說RCI與COPD的嚴重程度呈正相關,RCI是一種可以用來評估COPD嚴重程度的新型生物標志物,其在排除COPD的診斷也具有潛在的價值。

五、肺表面活性蛋白D

肺表面活性蛋白D(SP-D)是一種凝集素,通過結合和清除肺部入侵的微生物以此來保護宿主,也可調節(jié)肺泡中脂質的物理結構以及表面活性劑功能和代謝[24-25]。Winkler等人[26]在對COPD患者與健康吸煙及不吸煙人群作對比進行肺泡灌洗液分析時,COPD中位數(shù)為129(68)ng/mL,吸煙的健康人(年輕人:299(190)ng/mL,老年人:296(158)ng/mL;P<0.01),不吸煙健康人(967(708)ng/mL;P<0.01)。Lv等人[27]進行臨床研究時分為健康人(n=20)、慢性支氣管炎急性加重(n=20)和COPD(n=85),其三組SP-D分別為(66.31±21.95)kDa,(44.58±32.98)kDa及(85.21±54.03)kDa(P=0.002)。對COPD組根據(jù)全球慢性阻塞性肺疾病倡議(GOLD)指南進一步分為A組(FEV1%pred ≥50%)和B組(FEV1%pred<50%),其兩組SP-D分別為(30.98±4.61)kDa和(23.71±2.34) kDa(P<0.001)。綜上提示,SP-D是評估COPD的進展和預后的潛在指標,需要擴大樣本量、深入研究。

六、其它生物標志物

V-DECAF評分是由Shi Q.等人[28]收集112位連續(xù)需要機械通氣的AECOPD患者提出的可預測臨床結局的評分,首先得出v-DECAF評分[OR:3.00(95%CI:1.658～5.445),P<0.001]是90天全因死亡率的預測因子,繪制ROC曲線時v-DECAF為0.852(95%CI0.766～0.938),DECAF為0.777(95%CI0.676～0.878)。以上研究表明,v-DECAF評分能夠預測在使用機械通氣的AECOPD患者的臨床結局。

低密度脂蛋白與淋巴細胞比值(LLR)是由Güne等人[29]提出的可以預測急性腦梗死的住院死亡率。Huang等人[30]取LLR的臨界值1.57時,低LLR組與高LLR組相比,FEV1為[0.88(0.68～1.33)Lvs0.74(0.59～1.02)L,P=0.033],FEV1%為[44.15%(30.70%～55.68%)vs34.70%(26.15%～46.65%),P=0.009],GOLD為[3(2～3)級vs3(3～4)級,P=0.001]。以上研究表明,LLR有潛力作為預測COPD患者嚴重程度的新型標志物。

紅細胞分布寬度(RDW)是反映外周血紅蛋白體積變化和擴散程度的參數(shù),其升高在臨床的許多領域均有一定的意義[31]。Lan等人[32]進行回顧性隊列研究時發(fā)現(xiàn)相對于低RDW組,中與高RDW組28天全因死亡率風險較高。以上研究表明,RDW的增加與28天全因死亡率的風險有關。

miR-423-5p是miRNA其中的一個片段,Luo等人[33]發(fā)現(xiàn)抑制其的表達,可以有效減少缺血性腦卒中的發(fā)生。Zhang等人[34]在GEO數(shù)據(jù)庫篩選COPD中差異表達的miRNA,通過繪制ROC曲線,miR-423-5p的AUC為0.965,(P<0.001),其水平與吸煙持續(xù)時間呈負相關(r=-0.5251,P<0.001),提示miR-423-5p可用于識別潛在的COPD患者。

七、總結與展望

COPD是全世界的常見病,其急性加重率、住院率及死亡率構成了重大的衛(wèi)生保健負擔,但是醫(yī)療保健專業(yè)人員準確診斷疾病、合理判斷預后的能力仍然存在相當大的挑戰(zhàn)。已發(fā)現(xiàn)的簡單的生物標志物及評分可以更好地對COPD患者的病情進行及時準確評估,進而提前干預,合理運用醫(yī)療資源,對于及時發(fā)現(xiàn)的危重癥患者也可以進行更加有效的搶救及時采取相應的措施?，F(xiàn)各種標志物及評分的研究還不夠完善,需要多中心、大樣本的前瞻性研究驗證。但是我們需要相信敏感性更強、準確性更高的生物標志物及評分在進一步的探究中一定能開發(fā)出來。