王迪明 柴梅 史清明

眾所周知,表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)已經(jīng)作為晚期EGFR突變肺腺癌(lung adenocarcinoma, LADC)患者一線首選[1]。然而,相對于含鉑化療方案,雖第一代EGFR-TKIs提高了無疾病進展生存期(progression-free survival, PFS),但總生存期(overall survival, OS)并未得到改善[2]。FLAURA研究[3]認為奧希替尼較吉非替尼可延長PFS和OS,但在中國人群中未見OS獲益[4]。因此,晚期EGFR突變LADC接受EGFR-TKIs治療療效仍需關(guān)注。JMIT[5]和NEJ009研究[6]認為化療聯(lián)合吉非替尼治療晚期EGFR突變LADC患者生存顯著獲益。然而,納入的中國大陸人群相對較少,仍缺乏真實世界的病例分析。

因此,回顧性分析了2017年6月1日～2021年3月30日安徽省胸科醫(yī)院一線接受化療聯(lián)合EGFR-TKIs治療晚期EGFR突變LADC的臨床療效和安全性,為此治療方案更好地用于臨床提供參考。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性收集2017年6月1日～2021年3月30日就診安徽省胸科醫(yī)院病理診斷明確、具有完整臨床資料的EGFR突變型晚期LADC患者56例。篩選標準:1)未經(jīng)歷化療Ⅳ期EGFR突變型(exon 19deletion和L858R)LADC; 2)年齡為18～75周歲;3)東部腫瘤協(xié)作組評分(Eastern Cooperative Oncology Group performance status,ECOG PS)為0～2分;4)至少接受培美曲塞含鉑方案+EGFR-TKIs或培美曲塞+EGFR-TKIs治療2周期;5)生存期>3個月。所有患者資料收集均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意并執(zhí)行(ChiECRCT20210515)。

二、治療和療效評估

納入的患者接受培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注+順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC=5靜脈滴注+吉非替尼250 mg qd或埃克替尼125 mg tid?；蛘吲嗝狼?00 mg/m2靜脈滴注+吉非替尼250 mg qd或埃克替尼125 mg tid?；煰煶虨?～6周期,聯(lián)合治療后采用EGFR-TKIs維持治療至疾病進展。隨訪截止時間為:2021年8月30日;中位隨訪時間為:37.00個月(5.00個月～50.00個月)。所有患者均至少進行2周期化療后進行療效評價,臨床療效評價參照實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1)[7]進行。近期療效評估為客觀緩解率(objective response rate, ORR)、疾病控制率(disease control response, DCR);遠期療效為PFS和OS。

三、安全性評價

毒性反應(yīng)根據(jù)美國國立癌癥研究所不良事件常用術(shù)語標準(common terminology criteria for adverse events, CTCAE 4.0)[8]進行。

四、統(tǒng)計分析

采用GraphPad Prism 7.0進行圖片繪制,采用SPSS 16.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。臨床病理特征、治療反應(yīng)和毒性反應(yīng)進行描述性分析。計量資料采用中位數(shù)+范圍進行;計數(shù)資料采用頻數(shù)(n)和構(gòu)成比(%)進行。PFS和OS采用Kaplan-Meier法,并用log-rank進行檢驗。單因素和多因素分析采用Cox比例回歸模型。P<0.05被認為有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床病理特征

納入56例晚期LADC患者中男23例(41.1%),女33例(58.9%),中位年齡為60(39～74)歲;有吸煙史19例(33.9%),無吸煙史37例(66.1%)。臨床分期中IVA期16例(28.6%),IVB期40例(71.4%);有腦轉(zhuǎn)移15例(26.8%),無腦轉(zhuǎn)移41(73.2%); 骨轉(zhuǎn)移24例(42.9%),無骨轉(zhuǎn)移32例(57.1%);有胸膜轉(zhuǎn)移32例(57.1%),無胸膜轉(zhuǎn)移 24例(42.9%)。EGFR-19缺失 34例(60.7%),EGFR-L858R突變22例(39.3%)。ECOG PS 0分9例(16.1%),1分37例(66.1%),2分10例17.8%。Ki-67中位數(shù)為40.0%(1%～70%)。一線培美曲塞含鉑方案+EGFR-TKIs 40例(71.4%),培美曲塞+EGFR-TKIs 16例(28.6%)。另外,一線治療中第一代TKIs使用吉非替尼23例 ,?？颂婺?3例。截止隨訪時間,所有患者進入二線治療共51例,其中奧希替尼 24例,化療+抗血管生成17例,化療10例(表1)。

表1 晚期肺腺癌的臨床病理特征

二、近期療效

納入患者至少經(jīng)歷2周期聯(lián)合治療,其中完全緩解0例(0.0%),部分緩解 41例(73.2%),疾病穩(wěn)定15例(26.8%),疾病進展0例(0.0%),ORR為73.2%(41/56),DCR為100%(56/56)。

三、遠期療效

納入的患者mPFS為13.50個月(95%CI:9.33～16.77)。在亞組分析中,無腦轉(zhuǎn)移對比有腦轉(zhuǎn)移患者PFS明顯改善[17.00個月(95%CI:12.61～21.39)vs10.50個月(95%CI:8.61～12.39);P=0.018]。同樣,ECOG PS 0vs1vs2之間,PFS也存在顯著差異[28.00個月(95%CI:14.13～41.87)vs13.00個月(95%CI:9.43～16.57)vs7.50個月(95%CI:0.61～12.39);P=0.021]。然而,培美曲塞含鉑方案+EGFR-TKIs人群對比培美曲塞+EGFR-TKIs人群,PFS卻未見差異[14.50個月(95%CI:9.54～19.46)vs9.00個月(95%CI:6.45～11.55);P=0.123]。同樣,EGFR-19del人群對比EGFR-L858R突變?nèi)巳?PFS也未見差異[15.70個月(95%CI:7.13～24.27)vs11.50個月(95%CI:7.82～15.18);P=0.241](圖1)。另外,一線治療使用吉非替尼人群對比?？颂婺崛巳?PFS也未見顯著差異[12.00個月(95%CI:4.96～19.04)vs14.00個月(95%CI:10.07～17.92);P=0.640]。

圖1 所有患者及不同亞組之間的PFS曲線A:全部患者;B:ECOG評分;C:EGFR突變類型;D:腦轉(zhuǎn)移;E:骨轉(zhuǎn)移;F:一線治療方案

所有患者mOS為33.00個月(95%CI:23.67～42.33)。同樣,無腦轉(zhuǎn)移患者較有腦轉(zhuǎn)移,OS也顯著延長[40.00個月(95%CI:34.53～45.47)vs22.50個月(95%CI:20.08～24.92);P=0.002]。另外,二線治療中,使用奧希替尼人群較化療聯(lián)合抗血管生成和單一化療人群,OS也顯著延長[42.00個月vs26.00個月vs14.00個月;P=0.009]。然而,一線三藥聯(lián)合方案較兩藥聯(lián)合方案,OS之間也未見差異[39.00個月(95%CI:16.45～61.55)vs33.00個月(95%CI:26.14～39.85);P=0.944]。另外,納入的EGFR-19缺失人群較EGFR-L858R突變?nèi)巳?OS也未見明顯差異[39.00個月(95%CI:28.75～49.25)vs24.00個月(95%CI:20.32～27.68);P=0.123]。同樣,一線治療使用吉非替尼人群對比?？颂婺崛巳?OS也未見顯著差異[28.50個月(95%CI:21.89～35.11)vs39.00個月(95%CI:32.26～45.74);P=0.349](圖2)。

圖2 所有患者及不同亞組之間的OS曲線A:全部患者;B:ECOG評分;C:EGFR突變類型;D:腦轉(zhuǎn)移;E:骨轉(zhuǎn)移;F:一線治療方案

四、毒性反應(yīng)

納入的患者中,3～4級不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性,其中白細胞減少發(fā)生率為16.1%(9/56);貧血為12.5%(7/56);血小板減少為10.7%(6/56)。非血液學(xué)毒性中,3級毒性反應(yīng)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高為3.6%(2/56);疲勞3.6%(2/56);厭食癥1.8%(1/56)。所有患者未出現(xiàn)4級非血液性毒性,未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡(表2)。

表2 治療相關(guān)不良事件

五、單因素和多因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn),PFS與性別(P=0.517)、年齡(P=0.381)、吸煙狀態(tài)(P=0.374)、分期(P=0.755)、骨轉(zhuǎn)移(P=0.895)、胸膜轉(zhuǎn)移(P=0.589)、EGFR突變類型(P=0.249)、治療方案(P=0.131)、第一代EGFR-TKIs(P=0.645)、骨髓毒性(P=0.284)、肝臟毒性(P=0.989)之間無相關(guān)性;而腦轉(zhuǎn)移(P=0.022)、ECOG PS(P=0.007)和Ki-67(P=0.007)為PFS的預(yù)后因素。在多因素分析發(fā)現(xiàn)ECOG PS(P=0.008)和Ki-67(P=0.011)為影響PFS的獨立預(yù)后因素(表3)。

表3 PFS的Cox單因素和多因素分析

在OS單因素分析,OS與性別(P=0.493)、年齡(P=0.690)、吸煙狀態(tài)(P=0.925)、分期(P=0.196)、骨轉(zhuǎn)移(P=0.191)、胸膜轉(zhuǎn)移(P=0.381)、EGFR突變類型(P=0.137)、一線治療方案(P=0.946)、第一代EGFR-TKIs(P=0.362)、骨髓毒性(P=0.205)、肝臟毒性(P=0.090)之間無相關(guān)性;發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移(P=0.003)、Ki-67(P=0.006)、二線治療方案(P=0.034)為影響OS的預(yù)后因素。另外,多因素分析發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移(P=0.008)、Ki-67(P=0.045)、二線治療方案(P=0.026)均為OS的獨立預(yù)后因素(表4)。

表4 OS的Cox單因素和多因素分析

討 論

目前,對于EGFR-TKIs獲得性耐藥仍然是晚期EGFR突變?nèi)巳旱呐R床難題[9]。La Monica等[10]研究認為培美曲塞聯(lián)合吉非替尼能調(diào)控EGFR突變NSCLC細胞增殖和凋亡,同時可有效逆轉(zhuǎn)吉非替尼獲得性耐藥。先前的基礎(chǔ)與臨床研究也證實培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKIs具有協(xié)同抗腫瘤活性和可控的毒性反應(yīng)[11-12]。本研究納入了56例接受培美曲塞含鉑方案+EGFR-TKIs或單一培美曲塞+EGFR-TKIs治療晚期EGFR突變LADC患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)ORR為73.2%,DCR為100%,mPFS為13.50個月,mOS為33.00個月。在亞組分析中,我們也發(fā)現(xiàn)無腦轉(zhuǎn)移患者較有腦轉(zhuǎn)移患者,PFS(17.00個月vs10.5個月;P=0.018)和OS(40.00個月vs22.50個月;P=0.002)均顯著延長。值得注意的是,接受含鉑方案培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKIs治療人群對比單一培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKIs治療人群,PFS(P=0.123和OSP=0.944)均未見差異。

NEJ009研究[6]顯示接受培美曲塞+卡鉑+吉非替尼治療的PFS為20.90個月和50.90個月,3級以上毒性反應(yīng)主要為血液性毒性,3級非血液性毒性主要為肝功能損害(12.4%),厭食癥(7.1%)。Yang等[13]顯示培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療晚期EGFR突變LADC患者的PFS為16.2個月和OS為43.4個月,3級以上毒性反應(yīng)主要為疲勞(5.6%),口腔黏膜炎(4.0%),厭食癥(4.0%)。本研究發(fā)現(xiàn)納入的患者出現(xiàn)骨髓毒性和肝臟毒性與PFS和OS無相關(guān)性,且出現(xiàn)毒性反應(yīng)比例低于NEJ009研究[6]和Yang等[13]研究。這可能說明真實世界中EGFR-TKIs聯(lián)合化療的安全性較好,但仍需更大樣本證實。然而,本研究發(fā)現(xiàn)納入的患者mPFS 13.50個月和mOS 33.00個月卻略低于NEJ009研究[6]和Yang等[13]研究,原因:本研究納入均為Ⅳ期患者,未納入ⅢB或ⅢC患者。另外,本研究第一次將培美曲塞含鉑方案聯(lián)合EGFR-TKIs和培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKIs的療效進行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組PFS(P=0.123)和OS(P=0.944)之間均未見差異。因此,這兩種方案頭對頭比較需要進一步關(guān)注和探索。另外,本研究也發(fā)現(xiàn)接受第一代EGFR-TKIs聯(lián)合化療失敗后二線接受奧希替尼治療人群較化療聯(lián)合抗血管生成或化療人群,OS也顯著延長(P=0.009)。這與AURA3研究[14]結(jié)果是一致的。

目前,相關(guān)研究認為EGFR突變類型可作為預(yù)測EGFR-TKIs療效的標志物[15]。胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TS)也被認為預(yù)測培美曲塞療效的生物標志物[16]。本研究將納入的臨床病理特征進行多因素分析,未發(fā)現(xiàn)EGFR突變?yōu)镻FS(P=0.249)和OS(P=0.137)的預(yù)后因素,卻發(fā)現(xiàn)Ki-67(P=0.045)為OS的預(yù)后因素。Wang等[17]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)晚期NSCLC癌組織中Ki-67表達與化療療效存在一定相關(guān)性(P<0.001)。Ki-67表達能否能預(yù)測晚期EGFR突變LADC化療聯(lián)合EGFR-TKIs的療效需要進一步探索。與此同時,本研究也存在一定局限性:①本研究屬于回顧性分析,整體人群未設(shè)立對照組,樣本量偏少;②盡管本研究發(fā)現(xiàn)真實世界中納入的人群吉非替尼和埃克替尼兩組人群PFS和OS未見明顯差異,但兩者對化療的影響可能不盡相同,這些可能會導(dǎo)致結(jié)果的偏倚。

總而言之,本研究發(fā)現(xiàn)真實世界中,培美曲塞含鉑方案聯(lián)合EGFR-TKIs或培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKIs治療晚期EGFR突變型LADC療效客觀,耐受性較好。后期,需要擴大樣本量,尋找生物標志物,進一步探索真實世界中培美曲塞含鉑方案聯(lián)合EGFR-TKIs或培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKIs的療效和安全性。