韋坤辰 包淑鈞 陳楊 唐昊 姚定康

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor inhibitors,EGFR-TKIs)是治療攜帶EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療[1-2]。但無(wú)論是一代、二代或者三代EGFR-TKIs治療后都不可避免地會(huì)產(chǎn)生耐藥,且耐藥機(jī)制不盡相同[3]。目前對(duì)于EGFR-TKIs耐藥后的患者,后續(xù)治療方法有限。程序性死亡蛋白1(programmed cell death 1,PD-1)及其配體1(PD-1 ligand,PD-L1)抑制劑在部分晚期EGFR突變陰性的NSCLC患者中取得了良好的療效性及安全性,但對(duì)于既往EGFR突變患者獲益有限[4-6]。因此,本研究將通過(guò)回顧性收集上海長(zhǎng)征醫(yī)院經(jīng)一線EGFR TKIs治療失敗后的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者,密切隨訪并收集患者的臨床轉(zhuǎn)歸資料,探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于二線治療EGFR T790M陰性晚期非小細(xì)胞肺癌療效與安全性。

資料與方法

一、對(duì)象

回顧性收集上海長(zhǎng)征醫(yī)院2019年1月至2021年1月期間收治的經(jīng)一線EGFR-TKIs治療失敗后的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。主要納入標(biāo)準(zhǔn)為:(1)既往診斷為Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌,且伴有EGFR驅(qū)動(dòng)基因突變;(2)經(jīng)一線EGFR-TKIs治療后,疾病出現(xiàn)進(jìn)展;(3)一線EGFR-TKIs耐藥后再次進(jìn)行基因檢測(cè)明確EGFR T790M為陰性;(4)根據(jù)治療方式,將患者分為ICIs聯(lián)合含鉑雙藥化療及抗血管生成藥物組(ICIs+B+CP組)、ICIs單藥治療組(ICIs組)、含鉑雙藥化療聯(lián)合抗血管生成藥物組(B+CP組)。ICIs藥物包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、度伐單抗、阿替利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗等;化療藥物包括白蛋白紫杉醇、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱等;抗血管生成藥物包括貝伐珠單抗、安羅替尼、阿帕替尼。ICIs和化療藥物均采用靜脈注射方法。主要排除標(biāo)準(zhǔn)為:(1)一線EGFR-TKIs耐藥后再次進(jìn)行基因檢測(cè)提示T790M陽(yáng)性;(2)因出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用而無(wú)法進(jìn)行二線治療。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021SL018)。

二、方法

本研究共收集了經(jīng)一線EGFR-TKI治療耐藥后的86名患者。所有納入研究的患者均經(jīng)過(guò)組織病理學(xué)(手術(shù)切除肺葉標(biāo)本、纖維支氣管鏡活檢、淋巴結(jié)活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢)或體液細(xì)胞學(xué)檢查(胸腔積液、心包積液、腦脊液)確診,且通過(guò)NGS檢測(cè)明確EGFR T790M 為陰性的非小細(xì)胞肺癌患者,經(jīng)篩選共82例患者納入本研究。隨訪時(shí)間為2019年1月至2022年1月,患者每個(gè)療程隨訪一次腫瘤指標(biāo)(CEA、CA199、NSE、CYFRA21-1等),每?jī)蓚€(gè)療程進(jìn)行一次CT檢查,以評(píng)估免疫治療或化療對(duì)治療的作用。

三、治療判斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn))分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)定義為患者自使用二線治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展的時(shí)間;總生存期(overall survival,OS)為自患者接受 EGFR-TKI 治療之日起,至死亡或末次隨訪時(shí)間。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、患者基線資料

對(duì)所有入組患者進(jìn)行一般資料的統(tǒng)計(jì),經(jīng)篩選共82例確診為晚期NSCLC患者,其中男43例、女39例?；颊吣挲g41歲～82歲,平均年齡為(63.23±12.72)歲,其中年齡>65歲患者占比17.1%,EGFR突變亞型包括EGFR外顯子19缺失(19del)(n=44,53.7%)、EGFR外顯子21 L858R突變(EGFR 21 L858R)(n=33,40.2%)、其他5名患者有罕見(jiàn)突變(18 G719X、19 L747V、21 L861Q、19del合并BRAF-V600E、21 L858R合并 ROS1)(詳見(jiàn)表1)。

表1 所有入組患者的臨床特征比較

二、臨床療效分析

ICIs聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合化療組、ICIs單藥治療組和貝伐珠單抗聯(lián)合化療組,三組患者均無(wú)CR,達(dá)PR者分別為3例(13%)、3例(10%)和2例(6.9%),達(dá)SD分別為17例(73.9%)、25例(83.3%)和24例(82.8%),達(dá)PD分別3例(13%)、2例(6.7%)和3例(10.3%)。三組間ORR(χ2=0.691,P=0.895) 和DCR(χ2=0.764,P=0.813)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。免疫四藥聯(lián)合組與免疫單藥組相比,中位PFS[(6.2個(gè)月,95%CI:5.34～7.12 )vs(3.2個(gè)月,95%CI:2.27～4.21)],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.21,P<0.001),而OS[(16.1個(gè)月,95%CI:15.21～17.36)vs(9.4個(gè)月,95%CI:8.51～10.42)],差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)圖1)。免疫四藥聯(lián)合組與貝伐珠單抗聯(lián)合化療組比較,中位PFS[(6.2個(gè)月,95%CI:5.34～7.12)vs(4.0個(gè)月,95%CI:3.06～5.23)],差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001),而OS[(16.1個(gè)月,95%CI:15.21～17.36)vs( 8.67個(gè)月,95%CI:8.02～9.62)],差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。所有突變類(lèi)型的患者EGFR 19del突變與EGFR 21L858R突變比較,中位PFS[(4.02個(gè)月,95%CI:3.12～5.36)vs(3.53個(gè)月,95%CI:2.47～4.56),P=0.557]和OS[(16.1個(gè)月,95%CI:14.82～17.21)vs(8.67個(gè)月,95%CI:7.21～10.76),P=0.327)]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

圖1 免疫四藥聯(lián)合組與免疫單藥組的PFS、OS比較

圖2 免疫四藥聯(lián)合組與貝伐珠單抗聯(lián)合化療組的PFS、OS比較

圖3 19del、21L858R突變患者的PFS、OS比較

三、不良反應(yīng)

ICIs聯(lián)合治療組相關(guān)不良反應(yīng)主要包括皮疹、瘙癢、腹瀉、結(jié)腸炎、AST/ALT升高、甲狀腺功能異常、I型糖尿病、免疫相關(guān)性肺炎等,其中≥G3級(jí)的不良反應(yīng)為免疫相關(guān)性肺炎1例,占總體人群的1.89%。針對(duì)該患者當(dāng)時(shí)立即暫停免疫治療,予甲潑尼龍靜脈給藥激素治療,后轉(zhuǎn)歸良好。其余均為G1-G2,通過(guò)對(duì)癥支持治療均可恢復(fù)至正常。貝伐珠單抗聯(lián)合化療組不良反應(yīng)主要包括中性粒細(xì)胞減少、乏力、惡心、脫發(fā)、腹瀉、貧血、周?chē)窠?jīng)病變等,相較貝伐珠單抗聯(lián)合化療組,免疫治療整體AEs發(fā)生率低且耐受性良好。

討 論

分子靶向治療的快速發(fā)展為EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者提供了顯著的生存獲益,First-SIGNAL、ENSURE、LUX-LUNG6等研究[7-9]均已證實(shí)EGFR-TKIs相較于傳統(tǒng)含鉑雙藥化療的優(yōu)越性。但對(duì)于EGFR-TKIs耐藥后的患者,目前可用的治療方式十分有限[10]。CheckMate-057是首個(gè)納入ICIs單藥在EGFR突變陽(yáng)性患者臨床療效的試驗(yàn),亞組分析結(jié)果顯示相較于含鉑雙藥化療組,納武利尤單抗治療組中位總生存期延長(zhǎng)( 12.2個(gè)月vs9.4個(gè)月,P=0.002)[11]。然而在KEYNOTE-010、ATLANTIC、POPLAR等研究中[12-14],均未觀察到ICIs單藥在EGFR突變陽(yáng)性患者取得生存獲益。且多個(gè)Meta分析[15-17]證實(shí)免疫單藥后線治療驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者療效并未優(yōu)于多西他賽單藥化療。

相較于免疫單藥治療,免疫聯(lián)合化療的治療策略目前取得了良好的研究成果。CT18研究為國(guó)內(nèi)首個(gè)在EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者中探索免疫聯(lián)合化療的前瞻性研究。研究旨在探索特瑞普利單抗聯(lián)合化療作為EGFR突變晚期NSCLC患者的二線治療的療效、安全性和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物[18]。研究結(jié)果顯示,特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療運(yùn)用于EGFR-TKIs耐藥后T790M陰性患者,ORR達(dá)50%,中位PFS達(dá)7個(gè)月,中位OS達(dá)23.5個(gè)月,均優(yōu)于對(duì)照組。ORIENT-31研究是第一項(xiàng)在EGFR耐藥的患者中進(jìn)行的Ⅲ期、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究,該研究納入444例轉(zhuǎn)移性EGFR的非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者,所有患者均接受TKI類(lèi)藥物治療后進(jìn)展。患者按照1 ∶1 ∶1的比例隨機(jī)分為四藥聯(lián)合(信迪利單抗+IBI305+培美曲塞+順鉑)或三藥聯(lián)合(信迪利單抗+培美曲塞+順鉑)或雙藥聯(lián)合(培美曲塞+順鉑),首次中期分析結(jié)果顯示四藥組和雙藥組的中位PFS為6.9個(gè)月和4.3個(gè)月(HR=0.46,P<0.001),6個(gè)月的PFS率分別為59%和30%;12個(gè)月PFS率分別為28%和12%[19]。而本研究回顧性分析了82名既往EGFR突變陽(yáng)性,且接受EGFR-TKIs治療后耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者,免疫四藥聯(lián)合組中位PFS均優(yōu)于其他兩組治療方案,與ORIENT-31研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果保持一致。

本研究中1例患者獲得了長(zhǎng)達(dá)26個(gè)月的OS,且最佳治療結(jié)果為PR,該患者初診為Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌,外周血NGS檢測(cè)提示“21號(hào)外顯子L858R突變 PD-L1高表達(dá)”,予阿法替尼靶向抗腫瘤治療后獲得7個(gè)月的PFS,復(fù)查胸部CT提示腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,予納武利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療治療,免疫四藥治療2月后復(fù)查腹部CT提示病灶明顯縮小(PR),目前患者使用納武利尤單抗免疫單藥維持治療中,且一般情況良好,PFS長(zhǎng)達(dá)21個(gè)月。既往研究表明聯(lián)合局部放療對(duì)于延長(zhǎng)患者PFS具有一定療效[20-21],結(jié)合本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果,對(duì)于EGFR-TKIs耐藥的晚期NSCLC患者,后線可以從免疫四藥聯(lián)合局部放療的治療方式中取得獲益。本研究三種治療方案ORR最高為13%,低于ORIENT-31等研究,考慮主要是與樣本量小、回顧性分析等偏倚有關(guān)。

綜上所述,PD-1/L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療對(duì)于EGFR-TKIs耐藥后晚期NSCLC患者有一定療效,患者生存情況及毒性耐受性均優(yōu)于傳統(tǒng)含鉑雙藥化療的治療方式。本研究進(jìn)一步豐富了免疫四藥治療在真實(shí)世界的臨床研究數(shù)據(jù),免疫四藥作為后續(xù)治療方案值得在EGFR-TKIs耐藥后晚期NSCLC患者中進(jìn)一步探索。