抗癌協(xié)會(huì)骨腫瘤與骨轉(zhuǎn)移癌專業(yè)委員會(huì)

抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑 (anti-angiogenesis tyrosine kinase inhibitors，AA-TKIs) 目前認(rèn)為是骨與軟組織肉瘤的一線或者二線治療[1-4]，并且隨著各種臨床試驗(yàn)的開展，進(jìn)一步被用于新輔助治療或者是聯(lián)合治療。另外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (immune checkpoint inhibitor，ICI)在部分經(jīng)篩選的肉瘤患者中也有一定療效，尤其是腺泡狀軟組織肉瘤、多形性未分化肉瘤等[5-9]，整體上來(lái)說(shuō)，使用 AA-TKIs 聯(lián)合 ICI 在部分不可切除的進(jìn)展期肉瘤對(duì)比單藥 AA-TKIs，可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期[2-3,5]，誘導(dǎo)更多的客觀緩解率[1]。而對(duì)初治局部晚期、不可切除的肉瘤來(lái)說(shuō)，AA-TKIs 聯(lián)合 ICI 可能通過(guò)縮瘤、降期，使得原本不可切除的肉瘤變?yōu)榭汕谐齕10]。但是，AA-TKIs 聯(lián)合 ICI 也增加了藥物的毒副作用，使得劑量限制性毒性進(jìn)一步增加，如何合理地聯(lián)合用藥，以及如何有效地監(jiān)測(cè)、預(yù)防及處理藥物不良反應(yīng)成為亟待解決的問(wèn)題[1-2]。經(jīng)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)骨腫瘤與骨轉(zhuǎn)移癌專業(yè)委員會(huì)及中國(guó)骨腫瘤研究協(xié)作組成員，通過(guò)系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧、臨床病歷討論以及投票表決的方式，完成編撰了本共識(shí)，旨在聯(lián)合用藥的過(guò)程中有效規(guī)避藥物不良事件，改善患者生活質(zhì)量，以期避免治療中斷，延長(zhǎng)生存期。

一、聯(lián)合用藥的毒副作用原因的判定

在處理 AA-TKIs 聯(lián)合 ICIs 治療的毒副作用過(guò)程中，判斷毒副作用與每一個(gè)藥物的相關(guān)性是第一位需解決的問(wèn)題。表格中羅列了肉瘤群體中已發(fā)表的單藥 AA-TKIs 對(duì)比該單藥 AA-TKI 聯(lián)合 ICI 的研究 (表1)。其中由于聯(lián)合用藥時(shí) AA-TKIs 的劑量不完全等同于單藥的使用劑量，毒副作用發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能會(huì)受 AA-TKIs 劑量調(diào)整的影響。另外，聯(lián)合用藥延長(zhǎng)了患者在組的用藥時(shí)間，因此AA-TKIs 的用藥時(shí)間長(zhǎng)于單藥組，使得部分晚期不良反應(yīng)發(fā)生率提高 (如蛋白尿)，而這些反應(yīng)的發(fā)生并不是因?yàn)槁?lián)合了 ICIs 而出現(xiàn)的。

表1 AA-TKIs 聯(lián)合 ICIs 治療肉瘤的臨床試驗(yàn)匯總Tab.1 Summary of studies on sarcoma using combination therapy of AA-TKIs and ICIs

毒副作用的原因判定可以遵循以下幾條原則：(1) 時(shí)間序貫原則：一般來(lái)講，AA-TKIs 的毒副作用出現(xiàn)較早(數(shù)天至數(shù)周，比如早期出現(xiàn)高血壓、藥物性皮疹、手足綜合征等)，而 ICIs 毒副作用 (immune-related adverse event，irAE) 出現(xiàn)較晚 (中位出現(xiàn)時(shí)間可達(dá)數(shù)日至數(shù)月，比如免疫性肺炎、免疫性肝炎等)，因此短期出現(xiàn)的不良反應(yīng)優(yōu)先考慮與 AA-TKIs 相關(guān)；(2) 單藥毒副作用譜區(qū)分原則：AA-TKIs 的毒副作用一般是組織器官缺血造成細(xì)胞壞死，相應(yīng)細(xì)胞功能受損而產(chǎn)生；而 ICIs 的毒副作用則是自身免疫性反應(yīng)攻擊相應(yīng)的組織器官而導(dǎo)致的。兩者的毒副作用譜有差別。根據(jù)相關(guān)臨床試驗(yàn)總結(jié)的藥物毒副作用譜，基本可以判斷手足綜合征、高血壓、口腔黏膜潰瘍、傷口并發(fā)癥等主要為 AA-TKIs 導(dǎo)致的局部組織器官缺血引起的毒副作用，而免疫性肺炎、Ⅰ 型糖尿病、結(jié)節(jié)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎等主要為 ICIs 導(dǎo)致的自身免疫性損傷所致。以皮膚反應(yīng)為例，在 AA-TKIs 治療后的皮膚毒性多以手足綜合征為主，而免疫性皮炎多以斑丘疹、瘙癢為主要表現(xiàn)；(3) 病程發(fā)展判斷原則：比如 ICIs 導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺炎常表現(xiàn)為一過(guò)性激素釋放入血導(dǎo)致的甲狀腺毒癥，進(jìn)而在數(shù)周內(nèi)演變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退，而 AA-TKIs 導(dǎo)致的甲狀腺功能減退一般不經(jīng)過(guò)甲狀腺毒癥的過(guò)程；(4)暫停藥物判斷原則：基于以上原則仍然難以判斷時(shí) (如腹痛腹瀉、肝炎)，可以先暫停其中一個(gè)藥物的治療，一般推薦暫停 AA-TKIs (比較立竿見(jiàn)影) 4～6 個(gè)半衰期，若某項(xiàng)毒副反應(yīng)明顯緩解，那么可以判定主要原因?yàn)?AA-TKIs。反之，則為 ICIs 的毒副作用。如果仍然難以判斷，暫停靶向藥物 4～6 個(gè)半衰期和免疫治療 1 個(gè)周期，某項(xiàng)不良反應(yīng)明顯緩解，此后先給予靶向藥物，通過(guò)觀察不良反應(yīng)是否再次出現(xiàn)來(lái)判定不良反應(yīng)與哪項(xiàng)藥物關(guān)系密切。

二、CTCAE 不良反應(yīng)分級(jí) (版本 5.0)

CTCAE (不良事件通用術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)) 最先用于腫瘤臨床試驗(yàn)不良事件報(bào)告，針對(duì)每個(gè)不良事件進(jìn)行嚴(yán)重程度級(jí)別劃分。最初設(shè)計(jì)最重要的目的是為了更細(xì)致地了解劑量和不良反應(yīng)之間的關(guān)系，其將不良事件 (adverse events，AE) 的嚴(yán)重程度進(jìn)行歸類，現(xiàn)在廣泛使用的是5.0 版[11]，由腫瘤治療評(píng)估機(jī)構(gòu) (cancer therapy evaluation program，CTEP) 發(fā)布，自 2018 年 4 月 1 日生效。CTCAE在基于一定的基礎(chǔ)原則對(duì)每個(gè) AE 的嚴(yán)重程度 (1～5 級(jí))作了特定的臨床描述 (表2)，一般 3 級(jí)以上需要減量或暫停用藥，但是先暫停 AA-TKIs 還是先暫停 ICIs 需基于上述判斷原則，下文具體分類中，將逐步對(duì)現(xiàn)在藥物聯(lián)合治療中的毒副作用進(jìn)行細(xì)致分析?，F(xiàn)根據(jù)目前已發(fā)表的、有對(duì)照結(jié)果的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果將 AA-TKIs 聯(lián)合 ICIs 治療較常見(jiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行分類和總結(jié)。

表2 CTCAE 不良事件的分級(jí)、描述及住院推薦Tab.2 Adverse events by CTCAE and recommendation of admission to hospital

三、證據(jù)水平

本共識(shí)充分應(yīng)用當(dāng)前可靠的臨床研究證據(jù)，結(jié)合專家臨床經(jīng)驗(yàn)達(dá)成共識(shí)，證據(jù)類別包含證據(jù)水平及專家共識(shí)程度 (表3)[12]。

表3 專家共識(shí)證據(jù)類別Tab.3 Level of evidence and category of recommendation

四、用藥前的基線檢查

基線值作為臨床評(píng)價(jià)的起點(diǎn)，應(yīng)盡量接近治療期，所有的患者都要進(jìn)行基線值的測(cè)定，盡量包含表4 推薦的各項(xiàng)檢查項(xiàng)目。雖然某些 AA-TKIs 聯(lián)合 ICIs 會(huì)有毒副作用的疊加，例如皮膚毒性、內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性、肝毒性等，這兩類藥物彼此的毒性反應(yīng)譜和發(fā)生率有差別，因此在基線期應(yīng)盡量完善能覆蓋兩類藥物毒性反應(yīng)譜的檢查，以保證在后期出現(xiàn)時(shí)進(jìn)行詳盡的對(duì)比。此外，針對(duì)特殊人群，在開啟治療前需慎重選擇藥物并進(jìn)行篩查 (表5)。

表4 抗血管生成的靶向藥聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前基線檢查項(xiàng)目Tab.4 Baseline examination before combination therapy of AA-TKIs and ICIs

表5 特殊人群篩查Tab.5 Baseline examination for special patients

經(jīng)臨床醫(yī)師的判斷，若某一毒副反應(yīng)大概率與聯(lián)合治療中的某一種藥物相關(guān)，而與另一種基本無(wú)關(guān)，可借鑒單藥的毒副作用管理指南：“抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑治療骨與軟組織肉瘤的藥物安全管理共識(shí)”、“SITC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理專家共識(shí)”、“2021CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑毒性管理指南”。其中，在判斷毒副作用可能由 ICIs 引起后，使用類固醇激素抑制免疫反應(yīng)的進(jìn)一步加重，是治療此類毒副反應(yīng)的關(guān)鍵。本共識(shí)采用了美國(guó)腫瘤免疫治療學(xué)會(huì) (The Society for Immunotherapy of Cancer，SITC) 多學(xué)科的毒性管理工作組[13]免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件使用類固醇激素管理的基本建議 (表6)。

表6 免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件使用類固醇激素管理基本建議Tab.6 General suggestions on the use of steroids in the management of immune related adverse events

五、聯(lián)合用藥的毒副作用譜

通過(guò)文獻(xiàn)檢索 PUBMED，MEDLINE，OVID，ScienceDirect，Elsevier 等數(shù)據(jù)庫(kù)、搜索美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì) (American Society of Clinical Oncology，ASCO) 及歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì) (European Society for Medical Oncology，ESMO) 等的口頭發(fā)言或者壁報(bào)內(nèi)容進(jìn)行整理，篩選有配對(duì)單藥 AA-TKIs 及 AA-TKIs 聯(lián)合 ICIs 的肉瘤相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié) (表1)，對(duì)其毒副作用數(shù)據(jù)進(jìn)行全面整理，以便發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥后毒副作用譜的變化。

整體上來(lái)說(shuō)，在 AA-TKIs 聯(lián)合 ICIs 的過(guò)程中，與單藥 AA-TKIs 相比，自身免疫性反應(yīng)攻擊相應(yīng)的組織器官而導(dǎo)致的不良反應(yīng)增加，這與預(yù)期是一致的。一方面，無(wú)論缺血損傷還是免疫性損傷都是屬于全身無(wú)器官特異性的損傷；另一方面，2 種藥物均為長(zhǎng)期連續(xù)性藥物暴露，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，不像化療有明顯的抑制期和恢復(fù)期。因此在毒副作用的處理上，判斷與單藥的相關(guān)性尤為重要。根據(jù)上述的時(shí)間序貫原則、單藥毒副作用譜區(qū)分原則、病程發(fā)展判斷原則，大部分 AE 可以判斷，實(shí)在難以判斷時(shí)，可根據(jù)暫停藥物判斷原則進(jìn)行嘗試。筆者對(duì)聯(lián)合治療中有疊加效應(yīng)的或者整體發(fā)生比例較高的毒副作用給予綜合處理意見(jiàn)。

由于肉瘤相關(guān)研究不多，從風(fēng)險(xiǎn)控制角度，筆者在編寫過(guò)程中同時(shí)借鑒了其它 AA-TKIs 聯(lián)合 ICIs 的研究，如腎癌中的研究 CheckMate016[14]、肝癌中的 RESCUE 研究[15]等，以獲得更多的安全性信息。在聯(lián)用過(guò)程中，不同種類的 AA-TKIs 和 ICIs 表現(xiàn)出不同的安全性數(shù)據(jù)。根據(jù)CheckMate016 研究，Nivolumab 聯(lián)合 sunitinib 或 pazopanib明顯提高肝毒性，無(wú)法安全進(jìn)入 2 期研究[14]；而根據(jù)CheckMate9ER 研究，同樣的 Nivolumab 聯(lián)合 cabozantinib 后表現(xiàn)出良好的安全性和有效性[16]。同為 ICIs，CTLA-4 抑制劑發(fā)生腹瀉、垂體功能減低等 AE 的高風(fēng)險(xiǎn)高于 PD-1 /PD-L1 抑制劑[17]，而后者發(fā)生甲狀腺炎的 AE 風(fēng)險(xiǎn)高于前者[18]。另外，不同種類 ICIs 引起 AE 的發(fā)生時(shí)間也不同，比如腎損傷一般在開始 PD-1 / PD-L1 抑制劑治療后的 3～10 個(gè)月出現(xiàn)，然而 CTLA-4 抗體相關(guān)的腎損傷出現(xiàn)時(shí)間更早，一般發(fā)生在免疫治療后的 2～3 個(gè)月[19]。

六、常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理建議

(一) 皮膚

從臨床表現(xiàn)和流行病學(xué)來(lái)看，兩種藥物導(dǎo)致的皮膚毒性大部分從表現(xiàn)形式上即可區(qū)分：手足綜合征 (手足紅斑)是 AA-TKIs 最為常見(jiàn)的皮膚毒性[3,20](可高達(dá) 48%)，同時(shí)有報(bào)道出現(xiàn)皮膚毛發(fā)色素缺失；而斑丘疹、瘙癢、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥 (RCCEP) 是 ICIs 的常見(jiàn)不良反應(yīng)，可發(fā)生毛發(fā)色素沉著的現(xiàn)象[21]。使用 PD-1 / PD-L1 抑制劑的患者出現(xiàn)所有級(jí)別皮膚反應(yīng)的發(fā)生率是 30%～40%，使用 ipilimumab 的患者接近 50%。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述報(bào)道，13%～20% 使用 pembrolizumab 或者 nivolumab 的患者會(huì)出現(xiàn)皮疹或瘙癢[22]。從時(shí)間上講，無(wú)論是 AA-TKIs 還是ICIs 導(dǎo)致的皮膚毒性，通常都發(fā)生在開始治療后幾天或幾周，部分也可能延遲至治療后幾個(gè)月。從發(fā)生時(shí)間上難以區(qū)分。AA-TKIs 導(dǎo)致的手足綜合征與藥物種類、藥物使用劑量有明顯相關(guān)，而大多數(shù)皮膚 irAEs 是低級(jí)別的、可控的，少數(shù)可能危及生命的剝脫性的皮膚反應(yīng)，如 Stevens-Johnson 綜合征 / 中毒性表皮壞死松解癥 (SJS / TEN)、伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹 (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS) 也有報(bào)道。嚴(yán)重的皮膚毒性可見(jiàn)于 ICI 聯(lián)合 AA-TKIs 治療。臨床上出現(xiàn)任何疑似嚴(yán)重皮膚毒性的患者都應(yīng)該立即專科就診。如果發(fā)生 4 級(jí)皮膚毒性，SJS / TEN 或 DRESS 綜合征，應(yīng)該永久中止使用免疫治療，若病情需要，在恢復(fù)后可選用皮膚毒性較弱的AA-TKIs 嘗試再次挑戰(zhàn)。

由于兩種藥物導(dǎo)致的皮膚毒性發(fā)生率均較高，且不同藥物導(dǎo)致的皮膚毒性表現(xiàn)不一致，危害差別較大 (如非特異性斑丘疹非常常見(jiàn)，但危害不大)，提示完全使用CTCAE 來(lái)對(duì)皮膚異常進(jìn)行分類存在局限性。皮膚毒性的管理原則針對(duì)的是不同的皮膚異常特征，應(yīng)該盡可能分類管理 (瘙癢、斑丘疹、手足綜合征)。針對(duì)手足綜合征處理原則包括一般生活護(hù)理、特殊用藥以及局部外用治療[3,20]，在國(guó)內(nèi)的各類靶向藥的處理過(guò)程中，可極大地緩解癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。疑似 SJS / TEN、表現(xiàn)為表皮壞死、剝脫的嚴(yán)重黏膜皮膚反應(yīng)患者應(yīng)立即住院治療，并在皮膚科醫(yī)師指導(dǎo)下行全身免疫抑制治療。藥物處理原則見(jiàn)表7。

表7 皮膚毒性的基本建議Tab.7 Recommendations for adverse events of skin表7.1 斑丘疹 / 皮疹

表7.2 瘙癢

表7.3 反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥 (RCCEP)

表7.4 手足綜合征

(二) 胃腸道

1.腹痛 / 腹瀉：腹痛 / 腹瀉是 AA-TKIs 和 ICIs 治療過(guò)程中都非常常見(jiàn)毒副作用之一。AA-TKIs 可導(dǎo)致腸道黏膜的缺血缺氧，導(dǎo)致上皮細(xì)胞壞死，腹瀉發(fā)生[23]；另一方面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明 AA-TKIs 可降低胰腺中的酶原顆粒，且降低胰腺毛細(xì)血管的密度，削弱胰腺的外分泌功能，影響脂質(zhì)代謝過(guò)程，導(dǎo)致脂肪瀉[24]。對(duì)于 AA-TKIs 導(dǎo)致的腹瀉，主要以飲食調(diào)整為主，減少纖維素的攝入，避免辛辣刺激和油膩飲食，增加香蕉、大米、土豆泥的比例[25]，成熟的氧化蘋果也可減少大便次數(shù)[26]。在藥物方面，可以選擇在口服 AA-TKIs 前半個(gè)小時(shí)給予口服洛哌丁胺 (增加腸道水分重吸收)[27]，雖無(wú)直接證據(jù)，必要時(shí)可借鑒化療導(dǎo)致藥物性腹瀉的治療措施，使用布地奈德 (減少腸道黏膜的炎癥反應(yīng))[28-29]或奧曲肽 (降低腸道功能)[30]。經(jīng)驗(yàn)上講，對(duì)于餐后或餐中出現(xiàn)胃腸道運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)乃至腹瀉的患者，可適當(dāng)補(bǔ)充胰酶 (每天 5 次，每次 25 000 U 胰酶)。此外抗膽堿能類的藥物，例如顛茄片、鹽酸消旋山莨菪堿等，均有助于緩解腹瀉/腹痛的發(fā)生。

在 ICIs 治療后，腹瀉往往是自身免疫性結(jié)腸炎的好發(fā)癥狀，一般發(fā)生在平均 ICIs 治療后 3 次，也可能發(fā)生在緊隨第 1 次治療后。腹瀉和 (或) 結(jié)腸炎可在中止免疫治療后的數(shù)月后出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)類似于慢性炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)[31-32]。當(dāng)患者出現(xiàn)腹瀉合并腹痛、直腸出血、黏液便和發(fā)熱癥狀，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕結(jié)腸炎的發(fā)生。當(dāng)免疫性結(jié)腸炎發(fā)生時(shí)，腸鏡是評(píng)估結(jié)腸炎范圍和程度最準(zhǔn)確的檢查方法，部分患者應(yīng)該推薦腸鏡檢查。近期有數(shù)據(jù)表明，腸鏡下發(fā)現(xiàn)的潰瘍提示激素治療抵抗[33]。對(duì)于 2 級(jí)以上的腹瀉，在排除感染因素后推薦給予全身免疫抑制治療，按照先后順序，首先使用糖皮質(zhì)激素，若激素?zé)o效，可加用英孚利昔單抗或維多珠單抗[31-32]。臨床上須考慮行腸鏡檢查，須注意的是，某些類型的結(jié)腸炎內(nèi)鏡所見(jiàn)為正常，但組織學(xué)表現(xiàn)為顯著的炎性特征。因此，黏膜活檢和組織學(xué)分析是必需的。此外，用免疫組織化學(xué)染色來(lái)排除 CMV 感染也非常重要。研究顯示，免疫性結(jié)腸炎也有可能發(fā)展為慢性炎癥性腸病(IBD)[32]，這類患者應(yīng)長(zhǎng)期隨訪。

在兩種藥物合用過(guò)程中，腹瀉往往伴隨腹痛，須首先鑒別感染性腹瀉與藥物相關(guān)性腹瀉，手段包括糞便常規(guī)、糞便培養(yǎng)、全身感染指標(biāo)監(jiān)測(cè)等。若判斷排除了感染，考慮為藥物性腹瀉，一般推薦患者記錄腹瀉日記，查看每日飲食中哪些成分可能導(dǎo)致自己腹瀉 / 腹痛加重，平時(shí)注意避免。在鑒定腹瀉與哪種藥物相關(guān)時(shí)，首先可以從表現(xiàn)形式上區(qū)分：AA-TKIs 造成的腹瀉往往表現(xiàn)為餐中或餐后即刻出現(xiàn)的腹瀉，以大便不成形、水樣便為主；而 ICIs 導(dǎo)致的腹瀉與進(jìn)餐的時(shí)間相關(guān)性不強(qiáng)，且往往伴有黏液膿血便。若單純從表現(xiàn)形式上難以鑒別，在疾病允許的情況下可首先嘗試改變飲食習(xí)慣，停用 AA-TKIs，若 4～6 個(gè)周期后仍無(wú)明顯改善，則考慮與 ICIs 相關(guān)性更強(qiáng)。處理原則見(jiàn)表8.1。

表8 腹痛 / 腹瀉的基本建議Tab.8 Recommendations for adverse effect of gastrointestinal disorders表8.1 腹痛 / 腹瀉

表8.2 肛周疾病 (肛裂 / 肛瘺 / 肛門出血 / 肛門黏膜炎)

2.肛周疾?。航ㄗh在使用藥物組合前，先處理潛在或者已經(jīng)存在的肛周疾患，避免在用藥過(guò)程中加重，進(jìn)而導(dǎo)致治療的中斷，反而誘發(fā)腫瘤的加速進(jìn)展。2 級(jí)及以下的毒副作用發(fā)生后，中草藥的局部治療可以有效地改善癥狀，促進(jìn)愈合，聯(lián)合維生素[34]。若癥狀嚴(yán)重則建議停藥，于?？漆t(yī)院進(jìn)行對(duì)癥處理。處理原則見(jiàn)表8.2。

3.齦痛 / 牙周病：建議在毒副作用出現(xiàn)前先進(jìn)行處理。當(dāng)急性炎癥發(fā)生時(shí)，需要暫停藥物，同時(shí)進(jìn)行局部治療與全身治療，包括漱口、局部消炎填塞、口服抗生素等[35-37]，待毒副作用恢復(fù)到 2 級(jí)以下時(shí)，再恢復(fù)用藥，但是需警惕毒副作用可能反復(fù)出現(xiàn)。處理原則見(jiàn)表8.3。

4.口腔黏膜炎 / 口腔痛：常見(jiàn)于 AA-TKIs 造成的口腔黏膜缺血壞死，在有明顯黏膜損傷時(shí)容易判斷，但有部分患者可在沒(méi)有任何口腔黏膜炎的情況出現(xiàn)口腔痛，進(jìn)食任何食物都出現(xiàn)辛辣的錯(cuò)覺(jué)。而 ICIs 導(dǎo)致該現(xiàn)象的并不多見(jiàn)。這可能與 AA-TKIs 導(dǎo)致的外周神經(jīng)炎有關(guān)，必要時(shí)可能需要使用局部麻醉藥物來(lái)改善進(jìn)食障礙，避免進(jìn)一步的營(yíng)養(yǎng)不良和體重下降的發(fā)生?？谇火つぱ?/ 口腔痛的情況可以首先調(diào)整飲食方式，并通過(guò)有效的局部麻醉藥和生長(zhǎng)因子噴霧、口服維生素得到緩解[34-35]。處理原則見(jiàn)表8.4。

5.惡心 / 嘔吐：在兩藥組合中發(fā)生率均不高。AA-TKIs引起的惡心 / 嘔吐與鉑類等化療藥物相比較輕，總體發(fā)生率為 14%～28%，3 / 4 級(jí)不良事件報(bào)道在 5% 以下。ICIs導(dǎo)致的惡心、嘔吐發(fā)生率 < 5%。對(duì)于發(fā)生惡心的患者，避免食用刺激性食物，避免巧克力、咖啡因、酒精和尼古丁等食物。可以記錄一個(gè)惡心 / 嘔吐的食物日記，避免可能引起患者惡心 / 嘔吐的食物和藥物。對(duì)于 2 級(jí)及以上患者，可使用抗 5-HT3 受體拮抗劑類藥物止吐，但須注意監(jiān)測(cè)心電圖，以免藥物相互作用導(dǎo)致 QTc 間期的延長(zhǎng)。肉瘤患者往往經(jīng)歷過(guò)大劑量高致吐性化療，對(duì)于藥物的惡心 /嘔吐心理因素較強(qiáng)，此時(shí)可選用適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜止吐藥物，如勞拉西泮等。處理原則見(jiàn)表8.5。

(三) 內(nèi)分泌

包括急性垂體炎、甲狀腺功能異常、腎上腺功能異常、Ⅰ 型糖尿病等，其中甲狀腺功能減退 (簡(jiǎn)稱甲減) 是兩藥均較為常見(jiàn)的毒副作用，除此之外，其它內(nèi)分泌毒性可見(jiàn)于 ICIs 治療過(guò)程中，而單純 AA-TKIs 治療中鮮有報(bào)道，故一旦出現(xiàn)，首先考慮與 ICIs 相關(guān)[38]。在啟動(dòng)聯(lián)合治療前，所有患者均須檢測(cè)甲狀腺功能 (甲狀腺刺激激素[ TSH ]和游離 T4)、晨起腎上腺功能 (促腎上腺皮質(zhì)激素[ ATCH ]和皮質(zhì)醇) 以及血糖情況 (葡萄糖和糖化血紅蛋白 [ HbA1c ])。如果患者首次出現(xiàn)血糖升高，則要進(jìn)行血或尿酮體檢測(cè)。每次免疫治療前，應(yīng)重復(fù) TSH 和游離 T4檢測(cè)，同時(shí)對(duì)照基線水平，監(jiān)測(cè)血糖變化。此外，推薦對(duì)晨起 ATCH 和皮質(zhì)醇水平進(jìn)行監(jiān)測(cè) (每個(gè)月 1 次，連續(xù)6 個(gè)月；之后每 3 個(gè)月 1 次，連續(xù) 6 個(gè)月；最后每 6 個(gè)月

(未完下期待續(xù))