盧立煒 陳睿 梁天堅 劉億雨 黎鳳儀

(1.廣西中醫(yī)藥大學賽恩斯新醫(yī)藥學院,廣西 南寧 530022;2.廣西中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院,廣西 南寧 530022)

酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)的致病原因是由于長期大量飲酒,從而致使肝臟機能受損的慢性疾病。其疾病類型包含脂肪肝、肝炎、肝纖維化和肝硬化,甚至肝癌等多種類型[1]。其癥狀主要表現(xiàn)為身體疲勞、食欲缺乏、右上腹隱痛或不適感、更甚者會出現(xiàn)大量腦出血等,并可伴有食道胃底靜脈曲張出血、肝性腦病或肝細胞肝癌等嚴重情況的發(fā)生[2-3]。目前現(xiàn)代醫(yī)學的研究成果發(fā)現(xiàn)對于酒精性肝病的預(yù)防以及治療手段最主要是通過告誡患者減少飲酒或戒酒[4]以及保肝抗炎類和糖皮質(zhì)激素藥物的應(yīng)用、補充維生素的治療方法以改善酒精性肝病患者的不適癥狀,對于各種類型的肝功能衰竭以及符合肝移植手術(shù)指征的患者還可以對其進行肝移植治療,但無論是藥物保守治療或肝移植手術(shù),其預(yù)后均較一般且耗費較多[5]。因此,尋求一種更加經(jīng)濟有效的治療酒精性肝病的手段具有極其重要的臨床以及科研價值。

在酒精性肝病的臨床治療上,中醫(yī)學具有自己獨特的治療特色和優(yōu)勢,通過對中醫(yī)藥治療酒精性肝病的文獻研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)其主要是通過祛除酒毒、調(diào)理肝氣、清利濕熱、保護脾腎等特色治療方法來改善酒精性肝病患者的臨床癥狀及異常檢測指標,通過對比發(fā)現(xiàn),其與現(xiàn)代醫(yī)藥上通過調(diào)節(jié)甘油三酯的合成、保肝降酶、改善肝腎功能等的治療方式也有異曲同工之妙[6]。從中醫(yī)學的角度分析,酒精性肝病的基本病因病機為縱酒日久,從而導致氣、血、痰、濕日久積聚不化,肝脾不調(diào),長此以往則導致人體肝脾腎三臟俱損,久而久之導致氣血水濕凝聚腹中而成酒臌[7],其臨床癥狀主要表現(xiàn)為脈弦、苔膩、肝區(qū)脹痛、肝臟腫大、惡心、腹脹等[8],其大致可以分為肝胃不和型、肝膽濕熱型、脾虛濕盛型、瘀血內(nèi)停型[9],臨床治療中通過四診等中醫(yī)獨特的診療方法,對于不同的酒精性肝病患者進行疏肝和胃、清熱利濕、健脾化濕、活血化瘀等治法進行分型治療,在臨床上取得了良好的療效[10]。

CiteSpace應(yīng)用軟件是由英國科學家陳超美設(shè)計的一種基于JAVA系統(tǒng)下應(yīng)用于計算和分析科研數(shù)據(jù)文獻的信息可視化應(yīng)用軟件,它能利用可視化的形式來展示科學技術(shù)的特征、變化規(guī)律和發(fā)展狀態(tài),并且能夠從大量研究數(shù)據(jù)中分析出該領(lǐng)域的研究重點以及未來該領(lǐng)域的研究趨勢[11]。本次研究基于CiteSpace軟件的共引分析理論及尋求網(wǎng)絡(luò)算法,從而對CNKI數(shù)據(jù)庫中1994年至今將近30年中醫(yī)藥防治酒精性肝病的科研文獻進行了匯總、歸納以及分析,并繪制了納入文獻中的所有作者、科研機構(gòu)、關(guān)鍵詞,以圖像的形式更科學、精確地展示研究領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)模型,致力于為中醫(yī)藥治療酒精性肝病的臨床療效研究提供參考價值。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 本篇文獻所研究的數(shù)據(jù)均基于中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI),在CNKI中將“酒精性肝病”作為主題詞進行高級檢索,并且勾選“中藥學”“中醫(yī)學”和“中西醫(yī)結(jié)合學”三個學科,從而得出關(guān)于“酒精性肝病”的相關(guān)文獻,檢索到的最早日期為1994年12月30日,最近日期為2022年3月5日,其中共檢索到410篇文獻,文獻發(fā)表的時間跨度近30年。

1.2數(shù)據(jù)處理 通過人工挑選將一些研究價值不高的文獻剔除(包括會議通知、報紙論文、無作者論文、科普文章等與研究主題內(nèi)容不相近的文獻),建立“data”“input”“output”“project”4個文檔夾,將篩選過的文章在中國知網(wǎng)中以refworks的格式直接導出,并且以“download.***.txt”的命名形式另存在input文檔夾中,將該文檔夾輸入CiteSpace軟件5.6.R5(3-bit)版本中,通過使用CiteSpace的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換和去重的功能對數(shù)據(jù)進行程序處理,結(jié)果納入研究的論文總數(shù)為405篇。

1.3參數(shù)設(shè)置 將所采用的405篇學術(shù)論文用citespace進行分類,并繪制中醫(yī)藥關(guān)于防治酒精性肝病的知識圖譜。將日期設(shè)定為“1994—2022年”,日期切片設(shè)定為“1年”,閾值設(shè)定為“TopN=50”,節(jié)點類型分別勾選keyword,author,institution。計算中選用Pathfinder,Prunning sliced networks,以及Pruning the merged network對圖譜進行編輯。采用一系列參數(shù)設(shè)置,對研究論文中的關(guān)鍵字部分采用共現(xiàn)分析、聚類分析、突現(xiàn)分析方法,對科研機構(gòu)和作者開展的合作網(wǎng)絡(luò)科學計算可視化數(shù)據(jù)分析等,以達到對中醫(yī)防治酒精性肝病的科研方向與發(fā)展趨勢的判斷,實現(xiàn)可視化的呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1文獻發(fā)表時間分析 通過中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)高級檢索可以發(fā)現(xiàn),關(guān)于“酒精性肝病”的文獻最早在1994年發(fā)表,但是根據(jù)檢索結(jié)果顯示在1994—2000年的6年期間所發(fā)表的科研文章數(shù)量較少,6年期間每年發(fā)表的文獻總量均不足10篇;在2000—2006年期間科研文獻數(shù)量增長較為不穩(wěn)定,最高發(fā)文量已經(jīng)增長至18篇;從2007年開始至今14年間平均發(fā)文量已經(jīng)普遍超過10篇,約為1994—2000年平均發(fā)文量的5倍有余;其中以2010年發(fā)文量最高,為27篇(見圖1)。

圖1 發(fā)文量趨勢圖

2.2作者分析 通過對作者合作網(wǎng)絡(luò)的研究分析,能夠發(fā)現(xiàn)在我國中醫(yī)藥防治酒精性肝病的研究方向存在一定數(shù)量的科研團隊,且各個科研團隊的內(nèi)部協(xié)作較為充分,但存在的不足之處為不同團隊間協(xié)作較少。作者圖譜由74個節(jié)點,135條連線和0.05的密度組成,圖譜的節(jié)點和邊線的顏色可以反映出其科研成果的時間跨度,例如節(jié)點和邊線的顏色越接近黃色,則反映出其時間越靠近當下,顏色越接近紫色,則反映出其時間越久遠。(見圖2)對圖譜進行觀察分析可發(fā)現(xiàn)其中初步形成了以陳芝蕓、季光、張瑋為代表的團隊合作網(wǎng)絡(luò),團隊內(nèi)合作關(guān)系較為緊密,而各個團隊間的聯(lián)系僅有季光和張瑋間有較為密切,其他團隊之間聯(lián)系較為松散。隨著時間的增長,團隊核心成員增多,內(nèi)部合作也越來越密切。

圖2 高頻作者合作圖

以陳芝蕓為核心的團隊:主要根據(jù)傳統(tǒng)中藥三七,對大鼠酒精性肝病的各種機理開展了深入研究,并獲得了有效的進展,證明三七對大鼠肝組織局部Lep-tin、CYP2E1、NF-κB、c-Jun等基因表達具有影響[12-14];以季光為核心的團隊:主要對其自擬的清肝活血湯開展了對大鼠和臨床方面的深入研究,該團隊研究成果雖然距今較為久遠,但根據(jù)其在臨床上的實踐證明了口服清肝活血湯的酒精性肝病患者的癥狀和體征都能夠得到改善,并由此證實了其自擬的清肝活血方對酒精性肝病的明顯防治效果,為現(xiàn)代中醫(yī)藥指導臨床酒精性肝病的治療工作作出了重要貢獻[15-17];該團隊距今當今較近,并且與季光團隊之間有著密切聯(lián)系,主要研究辣椒素和下淤血湯對酒精性肝病小鼠的影響機制,這些科研結(jié)果也為目前科研團隊提供借鑒思路,同時也為新藥開發(fā)提供了理論依據(jù)[18-19]。

2.3研究機構(gòu)分析 根據(jù)CiteSpace分析結(jié)果可以看出研究機構(gòu)合作關(guān)系圖譜的節(jié)點數(shù)為37,連線數(shù)為0,密度為0,通過這個數(shù)據(jù)可以看出各個機構(gòu)都是獨立研發(fā)的,沒有存在任何的聯(lián)系。通過觀察圖譜可以得出在中醫(yī)藥防治酒精性肝病的研究領(lǐng)域中的主要科研團隊,上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院感染科肝病實驗室(28次),是科研領(lǐng)域中頻數(shù)最多的團隊,上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院(5次)位居第二;科研文獻發(fā)文量最多的為上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院(15篇),北京中醫(yī)藥大學次之(12篇)。由此可見酒精性肝病在上海和北京地區(qū)開展的研究較多。除此以外,還有其他地方也有相關(guān)研究,如:遼寧、天津、河南、江西等地區(qū)(見圖3)。

圖3 主要機構(gòu)以及合作關(guān)系分析圖

2.4關(guān)鍵詞分析

2.4.1關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞可以高度概括某一個研究領(lǐng)域的側(cè)重內(nèi)容,通過對關(guān)鍵詞進行共線分析可以在一定程度上顯示出該研究領(lǐng)域內(nèi)的熱點,從可視化圖譜上能夠直觀、清晰地顯現(xiàn)其與研究領(lǐng)域的關(guān)注點以及關(guān)聯(lián)程度。關(guān)鍵詞頻次和中介中心性是關(guān)鍵詞的評價重要屬性,通過分析關(guān)鍵詞頻次以及中介中心性可以判斷該節(jié)點對于研究內(nèi)容的重要性(部分頻次與中心性排名的關(guān)鍵詞見表1)。

表1 關(guān)鍵詞排序表

從圖4可以看出高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜由59個節(jié)點和55條線所組成,網(wǎng)絡(luò)密度為0.031,圖表中的節(jié)點越大,表示此關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻數(shù)越高;顏色與越接近黃色和紅色表示時間上距離當今越近,顏色越靠近紫色則表示時間距離當今越久遠。通過觀察高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜和頻次表分析可以發(fā)現(xiàn):在酒精性肝病的治療方面中醫(yī)藥發(fā)揮了不可忽視的重要作用,其中常用的復(fù)合方劑主要為清肝活血方,清肝化濕活血湯以及單味藥三七;實驗對象以大鼠為主;文獻類型主要分為綜述、網(wǎng)絡(luò)藥理學、臨床療效等類型;現(xiàn)代研究還發(fā)現(xiàn)酒精性肝病的發(fā)病機制可能與脂質(zhì)過氧化和核轉(zhuǎn)錄因子-κB有關(guān)聯(lián)。

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖

2.4.2關(guān)鍵詞聚類分析 CiteSpace軟件通過對數(shù)似然化(LLR)算法和聚類算法將關(guān)鍵詞自動進行聚類,從而可以得出表示本領(lǐng)域研究重點的聚類標記。關(guān)鍵詞聚類圖和時間線圖,可以較為直觀的反映中藥在防治酒精性肝病已有的研究成果以及日后的研究趨勢。將以上關(guān)鍵詞通過聚類分析,總共可以得出12個聚類,聚類編號越小,則表示聚類范圍越大。同時導出聚類明細表,通過對聚類明細表提取關(guān)鍵詞進行標記并對其相關(guān)內(nèi)容予以列表匯總(見表2)。聚類模塊值Q 值為0.8674(通常情況下認為Q值>0.3聚類結(jié)構(gòu)顯著),S值為0.589(通常情況下認為S值>0.5聚類結(jié)構(gòu)合理),從而可以看出該圖譜劃分出的聚類結(jié)構(gòu)是明顯、合理的(關(guān)鍵詞聚類視圖見圖5)。

圖5 關(guān)鍵詞聚類視圖

表2 關(guān)鍵詞聚類表

2.4.3關(guān)鍵詞時間線分析 通過使用Citespace軟件的時間線圖功能可以得到關(guān)鍵詞聚類時間線圖(見圖6),時間線圖的意義在于可以將各個聚類模塊與其歷史跨度以時間維度的形式展示出來。因此,對關(guān)鍵詞聚類時間線圖進行觀察分析可以直觀地看出每個時間段不同學者的研究內(nèi)容。對酒精性肝病進行集中研究的時間最早在1994年,“免疫組織化學”是研究時間最早的關(guān)鍵詞,顯示出酒精性肝病在臨床和研究實驗中的最早的檢驗方法。與此同時,從1998年開始,學者們開始從細胞因子水平采用各種中藥復(fù)方或者中藥的有效成分研究中醫(yī)藥對于大鼠酒精性肝損傷的修復(fù)治療以及促進肝細胞再生的內(nèi)容,依據(jù)中醫(yī)辨證論治的治療原則,學者們采用具有健脾、疏肝、理氣、化瘀功效的藥物,例如三七、山楂、丹參以及四君子湯、三仁湯的應(yīng)用,并且創(chuàng)立清肝活血湯、五田保肝液、枳葛口服液、下瘀血湯等具有清肝祛毒的方劑。此外,從圖中我們可以看到中醫(yī)的體質(zhì)學說以及分期治療對于酒精性肝損傷的治療具有重要意義。

圖6 關(guān)鍵詞聚類時間線圖

2.5研究的前沿分析 突現(xiàn)即為關(guān)鍵詞在短時間內(nèi)頻率顯著增加,通過對關(guān)鍵詞突現(xiàn)性分析從可以了解在某時間段酒精性肝病的研究熱點與趨勢。通過使用CiteSpace軟件中Burst terms的突現(xiàn)功能對405篇相關(guān)文獻進行突現(xiàn)分析,從中檢測出前25項關(guān)于使用中醫(yī)藥防治酒精性肝病研究的突現(xiàn)詞(見圖7)。而通過觀察圖譜,可以發(fā)現(xiàn)中醫(yī)類學者對酒精性肝病的研究從2000年開始,應(yīng)用于酒精性肝病的實驗科研和中藥治療,其中以清肝活血方最先得到重視,而且時間也最悠久(2000—2007年);突現(xiàn)強度最大的關(guān)鍵詞為三七,達到了5.0854,說明從2008年起,三七便作為治療酒精性肝病的中藥材被學者進行廣泛研究。其次還有其他的方藥,包括加味四逆散、五田保肝液等。近些年來,學者將研究重心又轉(zhuǎn)移到了分子對接、藥理學、肝損傷作用機制等微觀研究水平,拓寬了中醫(yī)藥治療酒精性肝損傷的研究方向。

圖7 突現(xiàn)關(guān)鍵詞

3 討論

酒精性肝病在全球的患病率正呈現(xiàn)逐漸梯次上升的趨勢,而我國又自古便具有“酒桌文化”的習俗,以至于中國存在著大量飲酒人群,酒精性肝病的發(fā)生和過量飲酒密切相關(guān)。因此,對于尋找更有效防治酒精性肝病的方法有著非常重要的意義。由于酒精性肝病具有發(fā)病隱匿和發(fā)病率高的特點[20],如若不能及早發(fā)現(xiàn)及時診斷,持續(xù)發(fā)展下去可演變?yōu)楦斡不?乃至肝癌,從而極度危及人們的身體健康。因此,對于酒精性肝病的治療科研發(fā)展至關(guān)重要,本篇文章通過使用CiteSpace可視化數(shù)據(jù)分析軟件對中國知網(wǎng)中1994—2022年405篇有關(guān)中醫(yī)藥治療酒精性肝病的大量期刊文章通過年度發(fā)文量、作者信息、研究機構(gòu)及合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系、關(guān)鍵詞進行可視化歸納分析,從而將分析結(jié)果制作成知識圖譜展現(xiàn)出來,歸納了將近30年的中藥防治酒精性肝病的主要研究內(nèi)容和未來研究熱點,從中為中醫(yī)藥防治酒精性肝病的科研提供研究思路與側(cè)重點。近年來,防治酒精性肝病的中醫(yī)藥類相關(guān)科研文獻歷年發(fā)文量呈現(xiàn)出逐年上升的態(tài)勢,其主要研究內(nèi)容及形式表現(xiàn)為為使用中藥進行大鼠實驗、文獻綜述、脂質(zhì)過氧化等。目前,對于酒精性肝病的科研重點主要在分子對接、網(wǎng)絡(luò)藥理學以及肝損傷作用機理研究等方面。研究作者數(shù)量較多,并建立了三個分別以陳芝蕓、季光、張瑋為核心的科研隊伍,其中以季光與張瑋兩個隊伍的內(nèi)部學術(shù)聯(lián)系性較強?？蒲袡C構(gòu)已遍布全國各地,以上海和北京地區(qū)最為突出。

根據(jù)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫對于中醫(yī)藥治療酒精性肝病的藥物使用規(guī)律總結(jié)分析,從其數(shù)據(jù)結(jié)果分析可得出,酒精性肝病致病原因多由于濕熱邪氣膠結(jié)于體內(nèi),日久郁而化熱,致使臟腑氣機升降失調(diào),且大量飲酒導致酒毒侵襲,更加促使有形實邪在體內(nèi)形成,在治療過程中,本著“以方測證”“方證相應(yīng)”的辨證理論[21],臨床上將酒精性肝病分為肝郁脾虛型、肝膽濕熱型、水熱蘊結(jié)型、氣滯血瘀型、肝腎陰虛型、脾腎陽虛型等證型[22-24]。一般分為以下早、中、晚三期:

早期相當于現(xiàn)代醫(yī)學中輕癥酒精性肝病或酒精性脂肪肝。癥見舌質(zhì)紅,舌苔黃膩,脈弦滑。中醫(yī)將其分為濕熱蘊結(jié)、肝胃郁熱、膽郁痰擾等證型。證屬濕熱蘊結(jié)者,治宜清利濕熱,方用龍膽瀉肝湯合茵陳蒿湯,藥用龍膽草、茵陳、梔子、柴胡、澤瀉等;證屬肝胃郁熱者,治宜疏肝降火、和胃止痛,方用丹梔逍遙散合左金丸,藥用丹皮、梔子、當歸、白芍、吳茱萸、黃連等;證屬膽郁痰擾者,治宜和胃利膽、化痰理氣,方用溫膽湯合柴胡疏肝散,藥用竹茹、枳實、柴胡、黃芩、香附等。中期相當于現(xiàn)代醫(yī)學中酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化代償期。癥見舌質(zhì)暗紅,舌苔黃膩,脈弦細或細澀。中醫(yī)將其分為氣滯血瘀、肝膽濕熱、食滯痰阻等證型。證屬氣滯血瘀者,治宜益氣活血,方用血府逐瘀湯加減,藥用桃仁、紅花、生地等;證屬肝膽濕熱者,治宜清肝利膽、利濕活血,方用龍膽瀉肝湯加減,藥用龍膽草、柴胡、梔子等;證屬食滯痰阻者,治宜理氣化痰、導滯散結(jié),方用保和丸合二陳湯加減,藥用神曲、山楂、陳皮等。晚期相當于現(xiàn)代醫(yī)學中酒精性肝硬化失代償期,多伴有酒精性脂肪肝和酒精性肝炎。癥見舌質(zhì)淡紅、暗紅,舌苔白膩、黃膩,苔少,脈沉細、弦細等。中醫(yī)將其分為肝脾血瘀,脾腎陽虛,肝腎陰虛等證型。證屬肝脾血瘀者,治宜活血化瘀、利水滲濕,方用膈下逐瘀湯合五苓散,藥用桃仁、紅花、茯苓、豬苓等;證屬脾腎陽虛者,治宜溫陽化飲、補氣行水,方用實脾飲合真武湯加減,藥用附子、干姜、白術(shù)、茵陳等;證屬肝腎陰虛者,治宜滋陰補腎、養(yǎng)血柔肝,方用一貫煎合滋水清肝飲加減,藥用麥冬、生地、當歸、白芍、澤瀉、豬苓等[25-27]。

目前,通過對現(xiàn)有采用中醫(yī)藥對不同類型的酒精性肝病患者的分型預(yù)防以及利用Citespace對相關(guān)的文獻歸納總結(jié)之后,筆者發(fā)現(xiàn)采用中醫(yī)藥對酒精性肝病進行治療存在以下四個亟待解決的問題:①中醫(yī)藥治療酒精肝的方式方法仍需探討。雖然臨床大量數(shù)據(jù)表明:采用中醫(yī)藥對不同類型的酒精性肝病患者進行治療均取得了較為理想的臨床效果,并且從中積累了大量治療經(jīng)驗,例如在治療中采用湯藥、針灸、穴位貼敷等多種治療方法聯(lián)合以提高臨床治療效果,但由于不同中醫(yī)師的治療經(jīng)驗以及開方思路不同,學派不同,故采用的治療手段也有所差異,建議臨床醫(yī)師間進行充分進行交流和學習,在臨床中充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的特點,對不同情況的患者進行個體化的分析與治療,靈活采用各種具有積極療效的治療方案,制定出一個科學有效的治療方案。②中醫(yī)藥治療酒精肝的機理尚未完全明確。雖然早在上個世紀90年代就有關(guān)于中醫(yī)藥治療酒精性肝病的相關(guān)研究文獻發(fā)表,但其治療機制截止至今天尚未完全研究清楚,建議通過借助現(xiàn)代科學技術(shù),對中醫(yī)藥治療酒精性肝病的機理進行研究,從而明確中醫(yī)藥治療酒精性肝病的機理。③區(qū)域研究發(fā)展不平衡。到目前為止,中醫(yī)藥治療酒精性肝病的科研機構(gòu)雖然已遍布全國各地,但只是以上海和北京地區(qū)最為突出,建議不同地區(qū)的科研團隊以及學者加強溝通交流與學習,分享團隊的治療經(jīng)驗以及取得的科研成果,加強各個區(qū)域的合作,從而加速對酒精性肝病研究的進展。④研究文獻數(shù)量有限,建議研究團隊與機構(gòu)提高研究質(zhì)量和水平,以充分研究證實中醫(yī)藥防治酒精性肝病的優(yōu)勢,發(fā)表更多有建設(shè)性意義的文章。