高妮，李艷，衛(wèi)靜宜，景煥，高琳

[摘要]目的：評價檸檬酸聯(lián)合甘醇酸治療單純色素型黃褐斑的有效性及安全性。方法：選取2018年12月-2019年10月就診于筆者醫(yī)院，診斷為色素型黃褐斑的50例患者為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組。試驗組給予檸檬酸聯(lián)合甘醇酸治療，對照組給予甘醇酸治療，每次間隔2～3周，共治療5次。所有患者每次治療前及末次治療結束后1個月隨訪、拍照并行黃褐斑面積及嚴重程度（Melasma area severity index，MASI）評分、行VISIA檢測，治療過程進行疼痛評分，術后第1、3、5天對患者進行電話隨訪，記錄患者術后出現(xiàn)的不良反應。使用MASI評分、VISIA檢測等進行效果評估。結果：試驗組和對照組黃褐斑患者治療有效率分別為80.00%，68.00%。兩組患者經過治療后，面部黃褐斑均有不同程度改善，MASI評分均較前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且試驗組MASI下降程度較對照組明顯；VISIA檢測提示兩組患者治療后斑點、紫外線色斑、棕色斑數(shù)值均下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組治療后無明顯不良反應，安全性高，患者主觀滿意度高。結論：檸檬酸聯(lián)合甘醇酸治療單純色素型黃褐斑安全、有效，可臨床推廣應用。

[關鍵詞]檸檬酸；甘醇酸；黃褐斑；單純色素型；棕色斑

[中圖分類號]R758.4+2? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）04-0096-04

Efficacy Analysis of Citric Acid Combined with Glycolic Acid in the Treatment of Melanized Type Melasma

GAO Ni，LI Yan，WEI Jingyi，JING Huan，GAO Lin

（Department of Dermatology Xijing Hospital，the Fourth Military Medical University Xian 710032，Shaanxi，China）

Abstract： Objective? To evaluate the efficacy and safety of citric acid combined with glycolic acid in the treatment of melasma. Methods? 50 melanized type melasma patients were selected from the author's hospital. According to the random comparison table， they were divided into the treatment group and the control group. The treatment group was treated with citric acid combined with glycolic acid， and the control group was treated with glycolic acid only， each at an interval of 2-3 weeks， for a total of 5 treatments.All patients were followed up before each operation and 1 month after the end of the last treatment， melasma area severity index （MASI） score， VISIA detection and photographs to contrast before-after photos to compare the improvement effect. Pain scores were scored during the treatment， and patients were followed up by telephone on day 1， 3， and 5 after the treatment， and adverse reactions were recorded. MASI score and VISIA score were used for effect evaluation. Results? The effective rate of two groups weas 80.00% and 68.00%， respectively.Both groups showed improvement in melasma after treatment， MASI score was lower than before. There were statistical significance in MASI scores between the two groups before and after treatment （P＜0.05）， and the decrease of MASI in the treatment group was more obvious than that in the control group. VISIA detection indicated that there were statistical significance in the values of surface spots， UV spots and brown spots between the two groups after treatment （P＜0.05）. There was no obvious adverse reaction， high safety and high subjective satisfaction. Conclusion? Citric acid in combination with glycolic acid for treatment of melanized type melasma is safe and effective，can be applied clinically.

Key words： citric acid; glycolic acid; melasma; melanized type; brown spots

黃褐斑是一種常見的發(fā)生于面部的色素增加性皮膚疾病。臨床表現(xiàn)為對稱分布于面頰、前額及下頜[1]深淺不一、邊界不清的淡褐色或深褐色斑片，女性多于男性。亞洲育齡期女性發(fā)病率高達30%[2-3]。臨床上根據(jù)有無血管參與可分為單純色素型（Melanized type，M型）及色素合并血管型（Melanized with vascularized type，M+V型）[4]。目前，黃褐斑治療方法較多，主要包括口服及外用抗氧化類藥物（維生素C）、影響黑色素形成的藥物（氨甲環(huán)酸、熊果苷等）、中藥、光療（強脈沖光、調Q 1 064 nm激光等）、果酸（甘醇酸等）等治療[5]，其中果酸是治療單純色素型黃褐斑的有效輔助方法。其中最常用的是a-羥基乙酸[6]（又名乙醇酸，甘醇酸），可通過剝脫表皮細胞的方法直接清除表皮內黑色素，達到改善膚色和嫩膚的作用，對難治性黃褐斑療效較好[7-11]。但甘醇酸分子量相對小、滲透力強，對皮膚的刺激性相對明顯。果酸家族中除甘醇酸外，乳酸、酒石酸、檸檬酸、苦杏仁酸[12]也是臨床常用的，其中檸檬酸不僅具備果酸的所有功效，還是抗氧化物質，可以對抗過氧化物和自由基，減少紫外線及環(huán)境造成的皮膚損傷，改善光老化引發(fā)的皺紋、斑點等問題。檸檬酸分子量較大，含有兩性羥基復合物，配合甘醇酸使用時，可延緩甘醇酸的滲透，能降低甘醇酸對皮膚的刺激。近年來，筆者科室采用檸檬酸與甘醇酸聯(lián)合治療單純色素型黃褐斑取得滿意療效，現(xiàn)將結果報道如下。

1? 資料和方法

1.1 臨床資料：選取2018年12月-2019年10月就診于筆者醫(yī)院的50例單純色素型黃褐斑患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為試驗組及對照組，每組25例。對照組：單純使用甘醇酸進行治療，均為女性，平均年齡43.95歲，病程3.14年；試驗組：采用檸檬酸聯(lián)合甘醇酸治療，男3例，女22例，平均年齡44.04歲，平均病程3.05年?；颊呔炇鹬橥鈺⒆栽竿瓿芍委煛?/p>

1.2 納入標準：①臨床診斷為單純色素型黃褐斑者[4，13]；②年齡16～60歲；③同意參加本研究并配合使用提供的護膚產品。

1.3 排除標準：①對果酸過敏及在治療過程中不能耐受治療者；②面部有扁平疣、皰疹等病毒感染者；③妊娠、哺乳期或備孕期女性；④精神狀態(tài)異常者；⑤研究前3個月及研究期間使用其他方法包括口服藥物（如氨甲環(huán)酸）、外用藥、激光等治療黃褐斑者；⑥患嚴重系統(tǒng)性疾病、腫瘤和免疫缺陷性疾病者。

1.4 治療方法[14]：本次研究治療使用30%檸檬酸、3種不同濃度的甘醇酸（濃度分別為20%、35%、50%）、平衡清潔液、凡士林及中和液。治療前，所有患者均清潔面部皮膚，使用凡士林涂抹內外眥、口角、鼻孔等部位進行保護，用3～4層濕棉片保護眼睛。根據(jù)分組情況使用不同的治療方法。

1.4.1 對照組：①將甘醇酸1.0 ml（初始濃度為20%，第2次為35%，第3次為35%，第4次為50%，第5次為50%，每次治療依次增加果酸濃度）均勻、快速（≤30 s）涂抹于全面部，色斑明顯處可加涂一遍，甘醇酸停留時間為3～7 min（如果患者可耐受，時間可以適當延遲）；甘醇酸停留期間觀察皮膚反應，皮膚出現(xiàn)紅、癢、刺痛、灼熱等為正常反應；當出現(xiàn)紅斑、白霜、表皮松解等終點反應時，可進行中和；若出現(xiàn)明顯潮紅、疼痛甚至水皰等，是酸液過量征象，應立即中和；②中和果酸：可根據(jù)皮膚反應和耐受情況進行局部或全面部中和，將中和液均勻噴灑在面部以中和皮膚表面殘留酸液，至不再產生白色泡沫即可，如果患者局部仍有刺痛感，可對局部再次進行中和（≤5 min）；③冰敷：使用冰鹽水紗布及冷風機對患者行降溫處理，持續(xù)20 min，以降低皮膚熱度、減輕紅斑和刺激等不適。

1.4.2 試驗組：將檸檬酸1.0 ml均勻、快速地涂抹于患者面部，檸檬酸停留時間2 min，觀察患者皮膚反應，2 min內患者面部輕微刺痛感消失后在不中和檸檬酸的基礎上直接全面部給予甘醇酸治療，操作同對照組。

兩組患者每次治療均間隔2～3周，共治療5次，所有患者每次治療前及末次治療后1個月復診時行MASI評分、VISIA檢測和治療前后照片以對比改善效果，治療過程中進行疼痛評分，術后配合使用研究期間提供的配套產品包括潔面乳、精華、乳液及防曬霜（Neostrata公司），嚴格防曬。術后第1、3、5天對患者進行電話隨訪，記錄患者術后出現(xiàn)的不良反應。

1.5 觀察指標及療效判定

1.5.1 主觀評價：醫(yī)生整體根據(jù)治療后色斑情況進行評價[15]?；局斡鸀槿庋垡暽呙娣e消退≥90%，顏色基本消失；顯效為色斑面積消退60%～89%，顏色明顯變淡；好轉為肉眼視色斑面積消退30%～59%，顏色變淡；無效為肉眼視色斑面積消退＜30%，顏色變化不明顯。有效率=（治愈+顯效+好轉）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 黃褐斑面積及嚴重程度（Melasma area severity index，MASI）評分：按照黃褐斑的面積、顏色深度和顏色均勻性進行定量。MASI=前額[0.3A（D+H）]+右面頰[0.3A（D+H）]+左面頰[0.3A（D+H）]+下頜[0.1A（D+H）]。其中A為黃褐斑累及面積：0分（正常），1分（＜10%），2分（10%～29%），3分（30%～49%），4分（50%～69%），5分（70%～89%），6分（90%～100%）；D為顏色加深程度：0分為不加深，1分為輕微加深，2分為一般加深，3分為明顯加深，4分為嚴重加深）；H為色素均勻性：0分為極不均勻，1分為輕度一致，2分為中度一致，3分為明顯一致，4分為完全一致。總分范圍0～48分，分數(shù)越高黃褐斑程度越嚴重。MASI下降率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。痊愈為MASI下降率≥90%；顯效為MASI下降率50%～89%；有效為MASI下降率10%～49%；無效為MASI下降率≤10%。以上兩項評分均由2名未參與本次研究的皮膚科醫(yī)師參閱照片評分，并取其平均值。

1.5.3 患者滿意度評價：調查患者對療效的滿意度，分為非常滿意（改善≥75%）、滿意（改善50%～75%）、一般（改善25%～50%）、不滿意（改善≤25%），統(tǒng)計滿意率。滿意率=（非常滿意+滿意+一般）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.4 客觀評價：使用VISIA圖像分析系統(tǒng)，采用標準、紫外、正交偏振等不同的光源將不同層次的皮膚狀態(tài)量化。黃褐斑患者一般主要通過表面色斑、紫外線色斑、棕色色斑來判斷色素的多少、分布范圍、面積大小、色素深淺情況，治療前后對比，可以評價色素改善情況，使用各組項目的絕對分值對治療前后進行分析。

1.5.5 疼痛評分：使用視覺模擬疼痛評分（Visual analog scale，VAS），0分為無痛；3分以下為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛。

1.5.6 不良反應：記錄兩組患者術中及術后不良反應，如紅斑、色沉、水皰、瘢痕等發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學分析：使用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率（%）表示，計量資料以（x?±s）表示，試驗組與對照組數(shù)據(jù)比較采用非參數(shù)樣本t檢驗，兩組治療前后比較采用配對樣本t檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2? 結果

2.1 主觀評價：試驗組和對照組黃褐斑患者治療有效率分別為80.00%，68.00%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.775，P=0.716）。見表1。

2.2 MASI評分比較：兩組患者治療后MASI評分均較治療前降低，且試驗組治療后MASI下降程度較對照組更明顯，兩組治療后MASI評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 患者自我滿意度評價：治療后，患者自我評價試驗組滿意率（96.00%）高于對照組（84.00%），差異無統(tǒng)計學意義。見表3。

2.4 客觀評價：兩組黃褐斑患者治療前后VISIA評分（見圖1）顯示斑點、紫外線色斑、棕色斑等數(shù)值均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中試驗組治療后斑點較對照組明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；試驗組治療后棕色斑較對照組明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；紫外線色斑兩組治療后無明顯差異。典型病例見圖2。

2.5 VAS疼痛評分：試驗組患者全面部涂抹30%檸檬酸2 min，酸液停留期間患者面部皮膚無明顯變化，疼痛評分為0～1分。甘醇酸治療期間，兩組患者VAS疼痛評分平均值分別為試驗組（3.90±1.25）分，對照組（5.45±1.90）分，試驗組疼痛度相對較輕，且兩組均為中度疼痛，治療過程中患者均可耐受。

2.6 不良反應：兩組患者均完成1個療程共5次治療，治療過程中患者均可耐受；其中68%的患者（試驗組16例，對照組18例）于治療后1～3 d均出現(xiàn)不同程度的面部皮膚緊繃感，加強皮膚保濕后，該癥狀消失；兩組患者（試驗組20%，對照組60%）治療后均出現(xiàn)不同程度的結痂，3～5 d可自行脫落；對照組1例患者于第4次治療后（使用50%甘醇酸）出現(xiàn)局部水皰，10 d后水皰干涸結痂脫落，無明顯紅斑、色素沉著、色素脫失；所有患者無色素減退、色素沉著、瘢痕等不良反應發(fā)生。

2.7 整體療效評價：50例患者均完成1個療程共5次治療，此次臨床研究試驗組有效率達80.00%，滿意率達96.00%。

3? 討論

黃褐斑發(fā)病機制相對復雜，近年來有研究結果表明，表皮屏障破壞、炎癥反應、血管改變、光老化、細胞自噬、非紫外線光熱源及氧化應激因素在黃褐斑發(fā)病過程中也有重要意義[16]，其發(fā)病多與家族史、激素水平變化、紫外線照射、甲狀腺功能障礙、氧化應激、血清鋅缺乏及某些化妝品的使用等相關[17-20]。

本次臨床研究中兩組患者治療后面部的MASI評分、VISIA檢測中的斑點、紫外線色斑、棕色斑均較治療前好轉，且試驗組斑點、棕色斑改善程度明顯優(yōu)于對照組。甘醇酸治療黃褐斑的主要原理：①通過促進角質形成細胞的新陳代謝，從而促進黑素顆粒排除，減輕色素沉著；②啟動損傷重建機制，激活真皮成纖維細胞合成及分泌，使皮膚厚度增加，從而改善黃褐斑患者光老化；③果酸可激發(fā)內聚葡萄糖胺與其他細胞間基質的合成，促進真皮內更多透明質酸的合成，使皮膚的保水能力增強，水分含量增多，從而修復黃褐斑患者表皮屏障[12]；④甘醇酸和乳酸能夠抑制人類和小鼠黑素細胞酪氨酸酶的活動，從而抑制黑色素生成[8]。但由于甘醇酸分子量小、滲透性較強，對皮膚有刺激性，治療過程中患者疼痛感明顯，因而本研究將檸檬酸與甘醇酸聯(lián)合治療黃褐斑。檸檬酸是一種抗氧化物質，可以對抗過氧化物和自由基，減少紫外線及環(huán)境造成的皮膚損傷，從而減少黑色素的形成，對抗光老化，以達到改善黃褐斑的效果，其本身相對滲透較慢，對皮膚的刺激性相對較小；兩性羥基復合物延緩了甘醇酸的滲透，使其作用緩慢溫和，很大程度上降低甘醇酸對皮膚的刺激作用，同時并不影響甘醇酸的利用率，與甘醇酸形成互補。所有患者無色素減退、色素沉著、瘢痕等不良反應發(fā)生。但本研究存在不足。僅在治療后隨訪1個月，對黃褐斑的復發(fā)情況未進行跟蹤，在今后研究工作中將會進一步完善。

綜上，在單純色素型黃褐斑的治療中，單純使用甘醇酸或檸檬酸聯(lián)合甘醇酸治療均有效，但檸檬酸聯(lián)合甘醇酸治療患者的疼痛感、滿意度及療效相對優(yōu)于單純甘醇酸治療，宜臨床進一步推廣應用。

[參考文獻]

[1]Katerina A.New aspects of melasma[J].Serbian J Dermatol Venereol，2014，6（1）：5-18.

[2]Sarkar R，Ailawadi P，Garg S.Melasma in men： A review of clinical， etiological，and management issues[J].J Clin Aesthet Dermatol，2018，11（2）：53-59.

[3]Trivedi M K，Yang F C，Cho B K.A review of laser and light therapy in melasma[J].Int J Womens Dermatol，2017，3（1）：11-20.

[4]中國中西醫(yī)結合學會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學組，中華醫(yī)學會皮膚性病學分會白癜風研究中心，中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會色素病工作組.中國黃褐斑診療專家共識（2021版）[J].中華皮膚科雜志，2021，54（2）：110-115.

[5]Haddad A L，Matos L F，Brunstein F，et al.A clinical， prospective，randomized，double-blind trial comparing skin whitening complex with hydroquinone vs. placebo in the treatment of melasma[J].Int J Dermatol，2003，42（2）：153-156.

[6]Van Scott E J，Yu R J.Control of keratinization with a-hydroxy acids and related compounds[J].Arch Dermatol，1974，110（4）：586-590.

[7]趙思佳，王光平，賈虹.黃褐斑的治療進展[J].國際皮膚性病學雜志，2017，43（1）：17-20.

[8]Usuki A，Ohashi A，Sato H，et al.The inhibitory effect of glycolic acid and lactic acid on melanin synthesis in melanoma cells[J].Exp Dermatol，2003，12（Suppl 2）：S43-S50.

[9]王娜，項蕾紅，章偉，等.果酸治療黃褐斑的臨床療效觀察[J].臨床皮膚科雜志，2011，40（3）：175-177.

[10]徐媛媛，楊振海，吳嚴，等.果酸產品治療女性黃褐斑的療效及安全性[J].中國美容醫(yī)學，2012，21（9）：1544-1546.

[11]劉曉華.果酸活膚治療面部黃褐斑的臨床應用[J].中國美容醫(yī)學，2012，21（7）：172-173.

[12]魏彬，陳陽美，劉瑜，等.果酸的面部年輕化機制及其在損容性皮膚病治療中的臨床應用[J].中國美容醫(yī)學，2017，26（1）：40-43，143.

[13]中國中西醫(yī)結合學會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學組.黃褐斑和白癜風的診療標準（2010年版）[J].中華皮膚科雜志，2010，43（6）：373.

[14]中華醫(yī)學會皮膚性病學分會皮膚美容學組.果酸化學剝脫術臨床應用專家共識[J].中華皮膚科雜志，2014，47（10）：748-479.

[15]中國中西醫(yī)結合學會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學組[J].黃褐斑的臨床診斷及療效標準（2003年修訂稿）[J].中華皮膚科雜志，2004，37（7）：440.

[16]陳榮，許愛娥.黃褐斑發(fā)病機制研究進展[J].中國中西醫(yī)結合皮膚性病學雜志，2019，18（2）：189-191.

[17]Choubey V，Sarkar R，Garg V，et al.Role of oxidative stress in melasma： a prospective study on serum and blood markers of oxidative stress in melasma patients[J].Int J Dermatol，2017，56（9）：939-943.

[18]Rostami M M，Safavi A N，Iranparvar A M，et al.Evaluation of the serum zinc level in adult patients with melasma：Is there a relationship with serum zincdeficiency and melasma？[J].J Cosmet Dermatol，2018，17（3）：417-422.

[19]?akmak S K，?zcan N，K?l?? A，et al.Etiopathogenetic factors， thyroid functions and thyroid autoimmunity in melasma patients[J].Postepy Dermatol Alergol，2015，32（5）：327-330.

[20]Ogbechie-Godec O A，Elbuluk N.Melasma： an up-to-date comprehensive review[J].Dermatol Ther （Heidelb），2017，7（3）：305-318.

[收稿日期]2022-02-10

本文引用格式：高妮，李艷，衛(wèi)靜宜，等.檸檬酸聯(lián)合甘醇酸治療單純色素型黃褐斑療效分析[J].中國美容醫(yī)學，2023，32（4）：96-99.