姚乾坤,康延海,周俊,劉向來,許勤偉

閾下抑郁指單純具有抑郁癥狀但并未達(dá)到抑郁癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的一種狀態(tài),其主要臨床表現(xiàn)為思維遲緩、興趣喪失、抑郁心境、食欲增強(qiáng)或減少、精力減退等,在青少年中發(fā)病率較高[1-2]。閾下抑郁與重度抑郁障礙均反映了同一生物的心理過程,二者僅在嚴(yán)重程度上略有不同,使得閾下抑郁群體相比其他群體更易發(fā)展為抑郁癥[3]。因此,及早開展對(duì)閾下抑郁群體的研究有利于理解抑郁的發(fā)展過程,同時(shí)可為了解閾下抑郁進(jìn)一步發(fā)展為認(rèn)知功能障礙(cognitive impairment,CI)提供試驗(yàn)依據(jù)。組蛋白脫乙酰酶-3(histone deacetylase 3,HDAC3)是一種轉(zhuǎn)錄共阻遏物,在各種細(xì)胞培養(yǎng)和體內(nèi)神經(jīng)變性模型中促進(jìn)神經(jīng)變性,其表達(dá)可通過抑制神經(jīng)保護(hù)基因腦源性神經(jīng)生長因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)等啟動(dòng)子的活性,發(fā)揮神經(jīng)毒性機(jī)制[4-5]。然而,迄今為止,關(guān)于血清HDAC3、BDNF水平與青少年閾下抑郁患者CI間的關(guān)系尚未形成統(tǒng)一的定論。因此,本研究通過檢測(cè)207例青少年閾下抑郁患者血清HDAC3、BDNF水平變化,觀察其對(duì)患者CI的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2021年12月海南省安寧醫(yī)院精神科收治青少年閾下抑郁患者207例為研究對(duì)象,采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)分量表(MoCA)評(píng)估患者認(rèn)知功能,并將其分為非CI組135例(MoCA評(píng)分≥26分)和CI組72例(MoCA評(píng)分<26分)。2組患者性別、年齡、病程、抑郁程度、誘因、受教育年限、BMI、精神疾病家族史、糖尿病、高血壓、高脂血癥、寄宿、父母離異、校園暴力、吸煙史、飲酒史、TC、TG、LDL-C、HDL-C比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2023001),患者家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《國際疾病分類》第11次修訂本中閾下抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②均為首次發(fā)病,且年齡12～18歲;③患者具備一定理解能力,可配合研究。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)抗抑郁藥物過敏者;②因顱內(nèi)損傷、癡呆等其他原因引起的CI者;③有其他精神系統(tǒng)疾病,自殺傾向者;④入院前使用過精神科相關(guān)藥物者;⑤有嚴(yán)重消化、循環(huán)、血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者。

表1 非CI組與CI組閾下抑郁患者臨床資料比較

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 血清HDAC3、BDNF水平檢測(cè):采集患者入組時(shí)空腹肘靜脈血3 ml,室溫靜置離心,并收集上層血清于干燥無菌管中,-80℃條件下保存。采用美國Thermo Fisher公司生產(chǎn)的Varioskan LUX多功能酶標(biāo)儀,以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清HDAC3(試劑盒購自北京迪信泰檢測(cè)科技有限公司)、BDNF(試劑盒購自江西艾博因生物科技有限公司)水平。

1.3.2 認(rèn)知功能狀況評(píng)估:采用MoCA評(píng)估量表對(duì)青少年閾下抑郁患者進(jìn)行認(rèn)知功能狀況評(píng)估,主要包括7個(gè)維度:命名、語言、視空間與執(zhí)行力、注意、延遲回憶、抽象、定向,總分30分,評(píng)分越高代表患者認(rèn)知功能越好。此外,對(duì)于受教育年限小于12年的患者,MoCA評(píng)分在總分的基礎(chǔ)上加1分,主要為校正因教育情況造成的偏倚。MoCA評(píng)分<26分即提示CI。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清HDAC3、BDNF水平比較 CI組血清HDAC3水平高于非CI組,BDNF水平低于非CI組(P<0.01),見表2。

表2 非CI組與CI組閾下抑郁患者血清HDAC3、BDNF水平比較

2.2 2組MoCA評(píng)分比較 CI組命名、語言、視空間與執(zhí)行力、注意、延遲回憶、抽象、定向評(píng)分及MoCA總分均低于非CI組(P<0.01),見表3。

表3 非CI組與CI組閾下抑郁患者M(jìn)oCA評(píng)分比較

2.3 血清HDAC3、BDNF水平與MoCA評(píng)分的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析顯示,青少年閾下抑郁CI患者血清HDAC3水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.534,P<0.001),血清BDNF水平與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.542,P<0.001)。

2.4 血清HDAC3、BDNF水平對(duì)青少年閾下抑郁患者CI的診斷價(jià)值 繪制ROC曲線結(jié)果顯示,血清HDAC3、BDNF及二者聯(lián)合診斷青少年閾下抑郁患者CI的曲線下面積(AUC)分別為0.815、0.777、0.866,二者聯(lián)合診斷AUC大于BDNF(Z=2.997,P<0.001),見表4、圖1。

表4 血清HDAC3、BDNF水平對(duì)青少年閾下抑郁患者CI的診斷價(jià)值比較

圖1 血清HDAC3、BDNF水平診斷青少年閾下抑郁患者CI的ROC曲線

3 討 論

青少年階段是身心變化、人格完善的重要時(shí)期,其心理調(diào)控機(jī)制并不十分完善,是發(fā)生心理障礙疾病的高危人群[6-7]。研究顯示,青少年閾下抑郁的發(fā)生率很高,但其識(shí)別相對(duì)困難,可對(duì)患病個(gè)體功能造成消極影響[8-9]。此外,與非抑郁群體相比,閾下抑郁群體自殺風(fēng)險(xiǎn)更高,且更易有功能性損傷[10]。既往研究顯示,閾下抑郁可能加重患者腦白質(zhì)及灰質(zhì)萎縮,使輕度認(rèn)知功能損害患者的認(rèn)知功能快速惡化,甚至進(jìn)一步發(fā)展為癡呆癥狀,如阿爾茲海默病[11]。因此,對(duì)臨床工作者來說,亟需對(duì)青少年閾下抑郁并發(fā)CI做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。MoCA評(píng)分是國際廣泛用于CI早期篩查的量表[12-13],本研究應(yīng)用MoCA評(píng)分評(píng)估207例青少年閾下抑郁患者,篩查出CI患者72例,CI發(fā)生率為34.78%。

HDAC是一種使組蛋白及細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、線粒體中大量蛋白質(zhì)脫乙酰的酶,經(jīng)典HDAC的化學(xué)抑制劑可以在各種神經(jīng)退行性疾病的無脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物模型中保護(hù)其神經(jīng)退行性變,這表明HDAC的異常激活會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元死亡[14]。HDAC3被鑒定為一種具有高神經(jīng)毒性活性的蛋白質(zhì),并發(fā)現(xiàn)它在細(xì)胞培養(yǎng)模型中促進(jìn)神經(jīng)元死亡,包括亨廷頓疾病模型[4, 15]。姚潔等[16]研究結(jié)果表明,HDAC3高表達(dá)與腦卒中患者并發(fā)血管性CI的關(guān)系密切。本研究結(jié)果中HDAC3表達(dá)趨勢(shì)與上述研究基本一致,且HDAC3水平與MoCA評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)?；诩韧芯客茰y(cè)HDAC3參與青少年閾下抑郁患者并發(fā)CI的可能機(jī)制是:HDAC3高表達(dá)具有高神經(jīng)毒性活性,可促進(jìn)神經(jīng)元凋亡,增加神經(jīng)炎性反應(yīng)水平和神經(jīng)功能損傷,使認(rèn)知功能快速惡化。Matheson等[17]研究表明,腦卒中后選擇性抑制HDAC3可改善長期神經(jīng)功能預(yù)后并減少梗死體積,且HDAC3抑制神經(jīng)保護(hù)作用與凋亡及炎性反應(yīng)減少有關(guān),與本研究推測(cè)中HDAC3的作用機(jī)制一致。

研究顯示,多種神經(jīng)營養(yǎng)素多肽通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、成熟和可塑性在神經(jīng)活動(dòng)中發(fā)揮重要作用,而在多種神經(jīng)營養(yǎng)素中,BDNF通常在大腦中表達(dá)最高[18]。在小鼠模型中,BDNF已被證明是海馬神經(jīng)發(fā)生所必需的,且發(fā)現(xiàn)老年人中BDNF水平下降,表明低BDNF可能與記憶力減退、神經(jīng)退化和認(rèn)知損傷有關(guān)[19]。蘇俊等[20]研究顯示,腦卒中后CI患者血清BDNF水平顯著低于非CI患者,本研究結(jié)果與其血清BDNF水平趨勢(shì)一致,且BDNF水平與MoCA評(píng)分有顯著相關(guān)性。提示BDNF在青少年閾下抑郁的病程中起重要作用,其表達(dá)水平降低可能增加CI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。BDNF低表達(dá)可能會(huì)造成神經(jīng)內(nèi)環(huán)境紊亂,神經(jīng)可塑性降低,閾下抑郁造成的腦損傷無法得到及時(shí)修復(fù),最終出現(xiàn)記憶力減退、神經(jīng)退化和CI。在進(jìn)一步ROC曲線分析結(jié)果中,血清HDAC3、BDNF水平均可有效診斷青少年閾下抑郁患者并發(fā)CI。表明血清HDAC3、BDNF可作為定量評(píng)估CI的檢測(cè)指標(biāo),且二者聯(lián)合后更有助于準(zhǔn)確評(píng)估CI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),指導(dǎo)臨床干預(yù)治療。

綜上,血清HDAC3、BDNF水平與青少年閾下抑郁患者并發(fā)CI關(guān)系密切,與患者CI嚴(yán)重程度具有顯著相關(guān)性,且能有效診斷青少年閾下抑郁患者并發(fā)CI。本研究結(jié)果對(duì)于青少年閾下抑郁中CI的臨床早期發(fā)現(xiàn)有重要意義,同時(shí)在青少年閾下抑郁患者預(yù)后及臨床治療中發(fā)揮積極作用。然而有關(guān)于血清HDAC3、BDNF影響CI發(fā)生的具體機(jī)制仍待進(jìn)一步基礎(chǔ)研究探討。本研究為樣本量較小的單中心研究,且已排除部分不符合標(biāo)準(zhǔn)患者,存在選擇性偏倚的可能性,仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

姚乾坤:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過程,論文撰寫;周俊:提出研究思路,分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),論文審核;康延海:實(shí)施研究過程,資料搜集整理,論文修改;許勤偉:進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;劉向來:課題設(shè)計(jì),論文撰寫