曹茄艷, 唐 詩 ,吳小林, 林俊慧, 杜 娟

(成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院 a.內(nèi)分泌科,b.腫瘤科,c.護理部,四川 成都 610051)

肥胖是血脂、血糖和血尿酸異常的直接影響因素之一[1]。隨著生活方式的改變,我國過去15年間超重/肥胖患者增加了近3倍[2]。初診斷的糖尿病患者通過改善生活方式配合藥物治療,能保護殘存的胰島β細胞功能,從而起到逆轉(zhuǎn)糖尿病的作用[3]。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RAs)不僅具有治療糖尿病的作用,還可通過改變機體對高熱量高脂肪食物的偏好,降低食欲等方式起到減重的目的[4]。二甲雙胍作為2型糖尿病治療的一線藥物,也可通過調(diào)節(jié)下丘腦食欲調(diào)節(jié)中心、改變腸道微生物群和逆轉(zhuǎn)衰老等機制控制體重[5]。有研究認為2型糖尿病的進展與炎性因子密切相關(guān),控制炎性因子對延緩糖尿病并發(fā)癥至關(guān)重要[6]。本研究觀察利拉魯肽對初診斷的超重/肥胖糖尿病患者體重、糖脂代謝及炎性指標的影響,擬為肥胖糖尿病臨床治療提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至2022年6月我院內(nèi)分泌科收治的初診斷超重/肥胖2型糖尿病患者87例。納入標準:①參照《國家基層糖尿病防治管理指南(2018)》[7]關(guān)于2型糖尿病的診斷標準;②初次確診且糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)≤9.0%;③參照2011版《中國成人肥胖癥防治專家共識》[8],以體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥24.0 kg/m2診斷為超重,≥28.0 kg/m2診斷為肥胖;④研究前未用過相應(yīng)降糖及減重藥物。排除標準:① 1型糖尿病或已出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥者;②伴有心腦肝腎等重要臟器嚴重疾患者;③伴有惡性腫瘤者;④孕婦或乳母。年齡31～71歲[(45.2±5.0)歲],男53例,女34例,BMI 24.1～35.3 kg/m2。采用隨機數(shù)字法分為對照組42例和觀察組45例,其中對照組男25例,女17例,年齡(44.9±5.1)歲,BMI (26.1±2.5) kg/m2。觀察組男28例,女17例,年齡(45.5±4.7)歲,BMI (26.5±2.0) kg/m2。兩組性別、年齡和BMI等基線資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有患者均簽署知情同意書,本研究經(jīng)核工業(yè)四一六醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 方法按照糖尿病治療的“五駕馬車”原則,兩組患者均于確診后進行常規(guī)健康教育,包括糖尿病基本知識宣教、糖尿病的飲食管理和血糖監(jiān)測等。對照組只給予2型糖尿病的一線藥物鹽酸二甲雙胍(商品名:格華止,廠家:中美上海施貴寶制藥有限公司,國藥準字H20023371),口服,每次0.5 g,每日2次,單藥控制不佳者加用達格列凈(商品名:安達唐,廠家:阿斯利康制藥有限公司,國藥準字HJ2017120),每次5 mg,每日1次,用藥周期12周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用利拉魯肽(商品名:諾和力,廠家:諾和諾德中國制藥有限公司,國藥準字J20160037)早餐前皮下注射,每日1次,初始劑量0.6 mg,連續(xù)使用1周后增加到1.2 mg,患者進行自我血糖監(jiān)測,每日7次,分別為早上空腹,3餐餐后2 h,若血糖控制不佳則增加至1.8 mg(其中有14例患者最終劑量為1.8 mg,31例為1.2 mg),觀察周期12周。血糖控制目標:空腹血糖(FBG)<7.0 mmol/L,餐后2小時血糖(2 hPBG)<10.0 mmol/L,HbA1c≤7.0%。

1.3 觀察指標①體格檢查:包括腰圍、腰臀比(WHR)、體重及BMI。②血糖相關(guān)指標:抽取清晨空腹和(或)餐后靜脈血,采用全自動生化分析儀(美國Beckman-Coulter公司DxC 800)和糖化血紅蛋白儀(美國伯樂公司Variant Ⅱ)測定FBG、2 h PBG、HbAlc、空腹胰島素(FINS)以及在此基礎(chǔ)上計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)。參考文獻[9]采用如下公式計算HOMA-IR及HOMA-β,HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5,HOMA-β=(FINS×20)/(FBG-3.5)。③血脂相關(guān)指標:甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和甘油三酯葡萄糖指數(shù)(TyG),TyG=(TG+FBG)/2 (mg/dl)。④炎性指標:采用放射免疫法測定血中超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血清白細胞介素6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)和內(nèi)皮素1(ET-1)。⑤不良反應(yīng)監(jiān)測:記錄患者整個用藥過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括不良反應(yīng)種類、持續(xù)時間、嚴重程度分級[10]等。前4項指標于入組前和治療12周后分別檢測1次。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件進行錄入和統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的數(shù)值資料采用均數(shù)±標準差描述,同組干預(yù)前后比較用配對t檢驗,組間比較采用成組t檢驗;分類資料用頻數(shù)或%描述,組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后體格指標比較治療后對照組WHR低于治療前,觀察組腰圍、WHR、體重和BMI均低于治療前(P<0.05);且觀察組WHR、體重和BMI低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后體格指標比較

2.2 兩組治療前后血糖相關(guān)指標比較治療前,兩組血糖相關(guān)指標比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療12周后,觀察組FBG、2 h PBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR及HOMA-β均優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血糖相關(guān)指標比較

2.3 兩組治療前后血脂相關(guān)指標比較治療前兩組間血脂指標比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后觀察組血TG、TC、LDL及TyG均低于對照組,HDL-C高于對照組, 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血脂相關(guān)指標比較

2.4 兩組治療前后炎性指標比較治療前,兩組間hs-CRP、IL-6、IL-1β及ET-1比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后4項炎性指標均有不同程度下降,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對照組和觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為21.43%和35.56%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。常見不良反應(yīng)主要為消化道癥狀(包括惡心、嘔吐、腹瀉等)和低血糖,本研究出現(xiàn)1例低血糖反應(yīng),含服10g糖后緩解,由于不良反應(yīng)較輕微,所有患者治療過程中均未停藥。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

隨著我國居民生活水平的提高和生活方式的改變,超重/肥胖以及由此帶來的糖尿病、心血管疾病等慢性病已成為影響居民健康最突出的公共衛(wèi)生問題之一[11]。GLP-1RAs不僅有良好的控制血糖作用,在控制體重方面也有顯著效果,認為GLP-1RAs可通過控制食欲、改變食物偏好、延緩胃排空等機制減輕患者體重[12]。也有研究認為GLP-1RAs在治療肥胖中有一定不良反應(yīng),如惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等胃腸道反應(yīng)[13]。二甲雙胍作為肥胖的2型糖尿病患者一線用藥之一,其效果已得到很好驗證[14]。本研究比較二甲雙胍和在此基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽注射對初診斷的超重/肥胖2型糖尿病患者的有效性和安全性,為臨床用藥提供一定的指導(dǎo)依據(jù)。

有研究表明,GLP-1RAs不僅對肥胖和糖尿病有確切療效,對心血管疾病和非酒精性脂肪肝也有益[15]。肥胖是誘發(fā)胰島素抵抗,促進糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要因素,對初診斷糖尿病或糖尿病前期的患者而言,及早控制體重有利于緩解胰島素抵抗,促進糖尿病的逆轉(zhuǎn)[16]。2019年美國糖尿病協(xié)會(ADA)就建議有減重需求的2型糖尿病患者啟動注射治療優(yōu)先考慮GLP-1RAs[17],也有研究關(guān)注GLP-1RAs在超重/肥胖2型糖尿病患者臨床應(yīng)用中的有效性,均認為GLP-1RAs在控糖、減重方面有確切療效[18,19]。

本研究中,以二甲雙胍口服為對照組,利拉魯肽注射聯(lián)合二甲雙胍口服為觀察組,治療12周后體重控制方面(WHR、體重和BMI)觀察組優(yōu)于對照組,其中觀察組治療前后腰圍、WHR、體重和BMI均有統(tǒng)計學(xué)差異,而對照組僅WHR治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2型糖尿病的臨床治療中,多種藥物均可將血糖控制在比較正常的范圍內(nèi),但往往由于超重/肥胖等原因影響臨床治療效果,控糖的同時控制好體重顯得尤為重要[20],口服二甲雙胍不僅能很好控制血糖,對減輕體重也有一定作用,GLP-1RAs能改變患者進食習(xí)慣和控制食欲,對減重有著重要意義,但通常建議的減重劑量是3.0 mg/d,本研究按常規(guī)控糖劑量(≤1.8 mg/d)聯(lián)合二甲雙胍也取得良好減重效果。在血糖控制方面,二甲雙胍和利拉魯肽都有良好效果,二甲雙胍通過增加糖類無氧酵解,抑制肝糖原異生,增加組織對葡萄糖的吸收,起到改善胰島素抵抗和控制血糖水平的作用,利拉魯肽則通過保護胰島β細胞,改善胰島β細胞分泌功能,刺激β細胞的增殖,緩解糖尿病相關(guān)癥狀及體征。利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍能增加多種藥理學(xué)作用,可通過作用神經(jīng)中樞,增加胰島β細胞功能,從而增強臨床效果[21]。在改善超重/肥胖糖尿病患者血脂方面,利拉魯肽和二甲雙胍均起到很好的降低TC、TG、LDL和TyG的效果,對HDL也有適當提升作用,與其他研究結(jié)論類似[22]。有研究指出:TyG、胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān),能直接反映T2DM和心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險和發(fā)生機制[23]。利拉魯肽能通過改善糖脂代謝,降低血脂水平和胰島素抵抗程度,從而起到控制血糖和預(yù)防心腦血管疾病的效果[24]。除此以外,高糖代謝糖基化終末產(chǎn)物誘發(fā)的炎癥反應(yīng)是糖尿病患者發(fā)生并發(fā)癥的主要機制[25]。利拉魯肽能通過抑制氧化酶活性,延緩炎癥因子升高所致的氧化應(yīng)激反應(yīng),從而抑制2型DM患者并發(fā)癥的發(fā)生[26]。本研究可見相比單獨使用二甲雙胍,利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍能降低hs-CRP、IL-6、IL-1β及ET-1等炎癥因子水平,從而對糖尿病并發(fā)癥起到抑制作用,與相關(guān)研究結(jié)論一致[27]。且整體不良反應(yīng)輕微,安全性良好,有研究認為:利拉魯肽不良反應(yīng)發(fā)生率和反應(yīng)強度與使用劑量有關(guān)[28]。本研究中采用的劑量相對較低,所以不良反應(yīng)整體可控。

綜上,相比單獨使用二甲雙胍而言,利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對初診斷的超重/肥胖2型糖尿病患者控制體重、維持血糖穩(wěn)定、降低血脂和炎癥因子等效果更佳,也未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率,所有不良反應(yīng)均較輕微,有效性和安全性均較好。