魏博文,陳 凱,侯一夫,狄文佳,楊洪吉,

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,四川 成都 610000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植中心,四川 成都 610072)

肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 是全球七大常見的癌癥之一,也是癌癥患者死亡的第三大原因[1]。在中國,HCC治療指南指出,肝切除術(shù)是作為治療HCC的首選方式[2]。臨床研究表明,即使HCC患者在理想情況下接受了切除手術(shù)切除,但其5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍高達60%～70%[3,4],術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移已成為阻礙HCC患者長期生存的關(guān)鍵[3]。輔助治療盡管存在諸多不確定性,但2022年國家衛(wèi)生健康委員會出版的《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》(以下簡稱中國肝癌指南)對中復(fù)發(fā)風險(單個結(jié)節(jié)>5 cm無微血管侵犯 (microvascular invasion,MVI))以及高復(fù)發(fā)風險(單個結(jié)節(jié)>5 cm伴有MVI或多個結(jié)節(jié))患者的輔助治療仍保持積極態(tài)度[2]。因此,為有效降低肝癌患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率、改善肝癌患者的生存,本研究觀察了根治性肝切除術(shù)是否與輔助性肝動脈灌注化療(HAIC)相結(jié)合兩種不同方案,探討HAIC對術(shù)后肝癌患者療效及安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2022年1月期間在四川省人民醫(yī)院接受肝臟切除的肝癌患者和同時接受了肝切除及輔助性HAIC的肝癌患者。納入標準:①患者年齡≥18歲;②根據(jù)中國肝癌指南標準、通過組織學(xué)或細胞學(xué)分析或臨床特征證實確診的HCC患者;③診斷后接受肝癌切除治療,切除之前沒有接受過HCC的相關(guān)治療;④在東部腫瘤協(xié)作組 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)量表上的表現(xiàn)狀態(tài)評分為0分或1分;⑤為Child-Pugh肝功能量表上的A分類。排除標準:①關(guān)鍵的排除標準包括切緣病理學(xué)上發(fā)現(xiàn)肉眼或者鏡下腫瘤殘余的情況;②在開展切除術(shù)前,心、腦、肺或腎等重要器官功能嚴重受損的;③自身有免疫病史的;④未治療或未完全治療的食管或胃靜脈曲張伴有出血或存在破裂出血高危因素的;⑤患者病歷資料嚴重缺失的。行肝切除及輔助性HAIC的患者39例(試驗組),對照組是從244例符合納排標準的肝癌患者中按1∶2的比例匹配抽取的78例僅行手術(shù)切除的患者。兩組患者在年齡、性別、病理中-低分化因素、MVI、甲胎蛋白、腫瘤直徑、血液指標、腫瘤數(shù)目方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。所有患者均簽訂知情同意書,同意進行肝切除術(shù)及接受輔助HAIC治療,本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準同意。

表1 兩組肝癌患者一般資料比較

1.2 方法HAIC在局麻下完成,經(jīng)皮-股動脈入路,將5F的導(dǎo)管經(jīng)股動脈穿至腹主動脈,通過造影,確認肝總動脈后,使用2.7 FP rogreat的微導(dǎo)管,并將其放置于左/右肝動脈或肝固有動脈,固定后使用肝素水沖管,防止管路堵塞,導(dǎo)管外露部分使用無菌紗布固定覆蓋?；颊吖嘧⒒熎陂g嚴格臥床休息,避免導(dǎo)管移位,化療完成后,拔出動脈置管,并加壓包扎,防止形成血腫。輔助性HAIC需要每21天重1次,治療前需結(jié)合患者肝功能水平,避免出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥[5]。輔助性HAIC通常進行2～4次,術(shù)后每三個月推薦復(fù)查一次腫瘤標志物、肝功能、增強電子計算機斷層掃描(CT)或增強磁共振成像(MRI)檢查,判斷有無可疑復(fù)發(fā)病灶。試驗組HAIC的主要方案mFOLFOX是奧沙利鉑 85 mg/m2,第1天0～3小時;亞葉酸400 mg/m2,第1天3～4.5小時;氟尿嘧啶400 mg/m2,第1天4.5～6.5小時;氟尿嘧啶2400 mg /m2,第1～3天,持續(xù)46小時[6]。肝癌肝切除術(shù)均在全麻下進行,所有患者均通過了術(shù)前的安全性及可切除性評估,對于多灶性腫瘤若預(yù)估殘存肝體積不足,可將切除范圍之外小于3 cm的腫瘤使用超聲定位下射頻針穿刺腫瘤進行充分消融;對于存在有門靜脈癌栓的患者,經(jīng)過評估后,若預(yù)估可將門靜脈癌栓取盡,則患者手術(shù)方式為肝臟腫瘤切除術(shù)+門靜脈取栓術(shù),所有患者術(shù)后病理報告均為切緣陰性。輔助性HAIC是指接受了根治性手術(shù)切除治療的患者于術(shù)后1月以內(nèi)進行的HAIC治療。

1.3 觀察指標①療效評價:主要觀察指標為患者的無病生存期(disease free survival, DFS),次要觀察指標為患者的總生存期(overall survival, OS)。②安全性評估:使用通用不良反應(yīng)術(shù)語標準版5.0評價不良反應(yīng)分級(CTCAE 5.0版)[7]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示,組間比較采用t檢驗,不符合正態(tài)分布用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,組間比較采用Mann WhitneyU檢驗;計數(shù)資料用例數(shù)(%)表示,組間比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者DFS及OS比較試驗組vs對照組:12個月 OS(96.3%vs77.9%),mOS(未達到vs 39個月);12個月DFS(78.1% vs 59.7%),mDFS(28個月 vs 16個月)。試驗組DFS及OS均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。試驗組的中位隨訪時間為26個月(7～61個月),對照組的中位隨訪時間為31個月(16～69個月)。見圖1及表2。

圖1 兩組生存分析函數(shù)圖 a:DFS;b:OS

表2 兩組DFS及OS比較 (%)

2.2 不同亞組間生存情況比較在亞組分析中,試驗組在MVI亞組,腫瘤直徑>7 cm和BCLC分期為C期亞組的DFS顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。試驗組在腫瘤數(shù)目≥2亞組的DFS中與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.17)。見表3。

表3 不同亞組無病生存期的比較 (%)

2.3 患者預(yù)后分析Cox回歸分析顯示:BCLC-C期、MVI陽性和腫瘤總直徑>7 cm是肝癌復(fù)發(fā)的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 肝癌患者預(yù)后的COX多因素分析

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況試驗組有3例發(fā)生3～4級不良反應(yīng)(1例貧血、1例血小板減少癥和1例腹腔感染)。對照組5例發(fā)生3～5級不良反應(yīng)(1例死亡、1凝血功能異常、2例腹腔積液和1例腹腔感染),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。關(guān)于輔助性HAIC相關(guān)并發(fā)癥試驗組有37例(94.8%)發(fā)生1～2級并發(fā)癥,未發(fā)生3級或更高的嚴重并發(fā)癥。沒有發(fā)生毒性相關(guān)的死亡。上述不良反應(yīng)均于治療完成后自行緩解。

3 討論

HAIC最早是應(yīng)用于晚期不可切除的肝癌患者,由于HCC特殊的血液供應(yīng)、對全身化療及放療不敏感等特性,使得HAIC有其獨特的優(yōu)勢。有薈萃分析表明,與姑息化療中的其他療法不同,HAIC改善了晚期肝癌患者的OS和DFS[8]。

對于可切除的肝癌的患者,復(fù)發(fā)仍然是影響肝癌患者術(shù)后生存的“關(guān)鍵因素”[9]。尤其是大部分患者復(fù)發(fā)的時間不到 2年,早期復(fù)發(fā)與患者的生存時間密切相關(guān)[3]。目前研究者嘗試了多種預(yù)防HCC復(fù)發(fā)的治療手段。就系統(tǒng)治療看:2015年一項納入了230例患者的試驗表明:通過注射活化的細胞因子誘導(dǎo)殺傷細胞(Cytokine-induced killer,CIK)的輔助治療可將mDFS延長14個月[10]。2015年STORM試驗(一項多中心、大樣本的研究)表明:索拉菲尼作為肝細胞癌術(shù)后輔助治療僅使得患者的mDFS延長0.1個月[11]。就局部治療看: 2018年一項納入了250例肝癌患者的試驗顯示:針對存在中高危復(fù)發(fā)因素肝癌患者,肝切除術(shù)后輔助經(jīng)肝動脈栓塞化療(transarterial chemoembolization,TACE),可將患者的mDFS延長8個月[12]。HAIC作為局部治療的一種,在本研究中將mFOLFOX-HAIC應(yīng)用于肝癌切除術(shù)后的輔助性治療,可將患者的mDFS延長12個月,效果良好,為肝癌肝切除術(shù)后的患者提供了更多的輔助治療的選擇。在安全性方面,一項納入了6項研究的薈萃分析,總結(jié)了與輔助性TACE相關(guān)副作用,約95%的患者出現(xiàn)了發(fā)熱、1/3患者出現(xiàn)腹腔積液、1/2患者出現(xiàn)了肝功能惡化等不良反應(yīng)[13]。在本研究的試驗組中并未出現(xiàn)與栓塞相關(guān)的不良反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率更低,癥狀更輕,最常見的不良反應(yīng)為厭食、疼痛及嘔吐。

本研究中與其他應(yīng)用于肝癌輔助治療領(lǐng)域中的局部治療類似[12,14],與單純手術(shù)相比輔助性HAIC帶來的生存優(yōu)勢會隨著時間逐漸降低,說明輔助性HAIC可能是通過阻止肝內(nèi)微腫瘤的轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)來提升患者的DFS,但由于未改變原有病肝的病理生理及微環(huán)境條件,患者第二次出現(xiàn)肝癌的原因更可能是腫瘤新發(fā)而非原有殘余腫瘤的轉(zhuǎn)移擴散。在亞組分析中對于存在高危復(fù)發(fā)因素的患者(存在MVI、腫瘤>7 cm和BCLC-C期)輔助性HAIC將獲得更多的生存獲益,隨著腫瘤數(shù)目的增加這種獲益將減小,在多發(fā)腫瘤亞組中的肝切除序貫輔助性HAIC的患者不能獲得比單純手術(shù)更好的生存獲益。可能的原因是多灶性腫瘤往往呈跨葉甚至跨半肝分布,或者多灶性腫瘤多中心起源的可能性大,而HAIC通常僅對腫瘤的優(yōu)勢供血的部分肝動脈進行灌注,這使得部分區(qū)域化療藥物濃度無法到達消除潛在的微轉(zhuǎn)移灶的要求。同時,HAIC發(fā)揮了肝臟的首過效應(yīng),最大限度地發(fā)揮療效并減少抗癌藥物引起的全身毒性作用,達到良好的反應(yīng)率[15]。與TACE相比,HAIC不需要進行過度超選,手術(shù)難度較低,更易普及,目前HAIC已在中國、日本、韓國和臺灣等國家得到廣泛應(yīng)用[16～19]。

綜上,肝切除序貫輔助性HAIC的治療策略提高了肝癌患者的生存時間,使部分術(shù)后預(yù)后不良的患者獲得更多收益的同時,未產(chǎn)生不可接受的并發(fā)癥。但由于HAIC化療方案的多樣性,本研究僅針對目前應(yīng)用范圍最廣的方案(mFOLFOX)進行了探討,未對其他化療方案進行進一步的研究。