符瓊燕 翁杰 陳葉丹 王海艷

在我國(guó)，原發(fā)性肝細(xì)胞癌是癌癥相關(guān)死亡的第3 大原因[1-2]。肝癌根治術(shù)是原發(fā)性肝細(xì)胞癌的主要治療策略[3]。根據(jù)臨床報(bào)道，約25%的肝癌根治術(shù)后患者會(huì)出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能障礙（Postoperative Cognitive Dysfunction，POCD）[4]，導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降[5]。POCD 是指術(shù)后產(chǎn)生的定向、注意力、知覺、意識(shí)和判斷力障礙，通常發(fā)生在術(shù)后1～7 天[6]。POCD 的確切病因尚不清楚，其潛在生物學(xué)基礎(chǔ)被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能衰竭，而且其癥狀群集和阿爾茨海默病相似。POCD導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加、健康相關(guān)生活質(zhì)量降低、術(shù)后恢復(fù)不佳[4]。因此，有必要研制早期識(shí)別POCD 高風(fēng)險(xiǎn)患者的工具，幫助及時(shí)預(yù)防、早期診斷和處理圍手術(shù)期潛在危險(xiǎn)因素[6]。而POCD診斷流程復(fù)雜，缺乏特異性癥狀，具有主觀可變性和眾多危險(xiǎn)因素，目前還缺乏有效預(yù)警POCD 的模型。本研究旨在基于POCD 危險(xiǎn)因素構(gòu)建早期預(yù)警模型，為完善原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者圍手術(shù)期治療策略提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用便利抽樣法選取海南省?？谑心橙?jí)甲等醫(yī)院2019 年1 月至2021 年1 月期間行肝癌根治術(shù)治療的原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者為研究對(duì)象進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲；②經(jīng)病理學(xué)、組織學(xué)診斷，確診為原發(fā)性肝細(xì)胞癌且符合基于全身麻醉的原發(fā)性肝細(xì)胞癌根治術(shù)適應(yīng)證[7]；③美國(guó)麻醉師學(xué)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)為Ⅱ、Ⅲ級(jí)；④具有良好的中文讀寫能力；⑤患者對(duì)本研究知情，同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)，改良的迷你精神狀態(tài)檢查（Modified Mini Mental State Examination，MMSE）評(píng)分＜24 分；②有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神病、癡呆和譫妄史；③有重大手術(shù)史，或近期發(fā)生過腦血管意外；④合并其他部位惡性腫瘤；⑤臨床資料缺失。使用內(nèi)部數(shù)據(jù)集進(jìn)行模型驗(yàn)證，最終納入原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者211 例，超過依據(jù)樣本量估算公式測(cè)得的結(jié)果，即210 例。本研究獲得海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，批準(zhǔn)編號(hào)：HNGCP2021-135。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集

根據(jù)研究目的查閱相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，納入可能與POCD有關(guān)的社會(huì)人口學(xué)變量和疾病相關(guān)變量。①基本資料：年齡、性別、BMI、受教育程度、肝硬化情況、吸煙史、查爾森合并癥指數(shù)（Charlson Comorbidity Index，CCI）、MMSE 評(píng)分、ASA 分 級(jí)；②腫瘤相關(guān)數(shù)據(jù)：腫瘤最大直徑、腫瘤數(shù)目、腫瘤分期；③手術(shù)相關(guān)數(shù)據(jù)：手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、術(shù)中出血量；④術(shù)前血液檢查指標(biāo)：血紅蛋白（Hb）、白蛋白（Albumin，Alb）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞比容（Hematocrit，Hct）、肌酐（Creatinine，Cr）、尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）、C-反 應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil-Lymphocyte Ratio，NLR）。

1.2.2 POCD 診斷及神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)

課題組成員均接受神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試的培訓(xùn)，主要包括測(cè)試項(xiàng)目的操作和流程，直至能獨(dú)立完成POCD的診斷。POCD 通常發(fā)生在術(shù)后1～7 天，因此，許多學(xué)者將術(shù)后7 天作為診斷POCD 的時(shí)間點(diǎn)[4-6]。本研究在術(shù)前1 天（基線）和術(shù)后7 天進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)。具體測(cè)試包括：韋氏記憶量表的心理控制和數(shù)字廣度（向前和向后）子測(cè)驗(yàn)、韋氏記憶量表的視覺保持和配對(duì)關(guān)聯(lián)言語學(xué)習(xí)子測(cè)驗(yàn)、韋克斯勒成人智力量表修訂版的數(shù)字符號(hào)子測(cè)驗(yàn)、霍爾斯特德-賴坦追蹤測(cè)驗(yàn)（A 部分）和槽釘板試驗(yàn)（有利和不利手）。所有分值相加為總分。為了量化實(shí)踐效果，將基線得分與術(shù)后7 天測(cè)試得分進(jìn)行比較，以獲得對(duì)照受試者的平均分及其標(biāo)準(zhǔn)差（SDs）。對(duì)照受試者是來源于具有相同納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者的家庭成員或朋友。其年齡和受教育程度與患者相當(dāng)，但沒有接受過任何手術(shù)。在同一時(shí)間間隔用神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)評(píng)估他們的認(rèn)知能力。對(duì)患者來說，將基線得分與術(shù)后7 天測(cè)試得分進(jìn)行比較，減去對(duì)照受試者平均分，然后將結(jié)果除以對(duì)照受試者得分的標(biāo)準(zhǔn)差（SDs），得到每次測(cè)試的Z 評(píng)分。然后對(duì)每個(gè)患者所有測(cè)試的Z 評(píng)分進(jìn)行匯總，并除以對(duì)照受試者Z 評(píng)分總和的SDs，得出一個(gè)整體Z 評(píng)分。當(dāng)測(cè)試中2 個(gè)或2 個(gè)以上的Z 評(píng)分或整體Z 評(píng)分為-1.96 或更低時(shí)，患者被定義為POCD。根據(jù)POCD 是否發(fā)生，將患者分為POCD 組與非POCD 組。

1.3 列線圖模型構(gòu)建及驗(yàn)證

用多因素Logistic 回歸模型分析POCD 發(fā)生的獨(dú)立影響因素。將獨(dú)立影響因素作為列線圖模型預(yù)測(cè)因子并采用R 語言中“rms”包構(gòu)建?；趦?nèi)部數(shù)據(jù)集，采用Bootstrapping 法（1 000 次重復(fù)）進(jìn)行偏差校準(zhǔn)并繪制校準(zhǔn)曲線。采用決策曲線分析評(píng)估列線圖模型的臨床凈收益。決策曲線分析法是用來幫助確定高風(fēng)險(xiǎn)患者并對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，而避免對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者干預(yù)（避免過度醫(yī)療），即評(píng)價(jià)患者臨床獲益程度的一種評(píng)估方法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采 用SPSS 22.0 和R 4.0.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)、構(gòu)成比、率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 POCD 與非POCD 患者臨床資料的比較

最終納入原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者211 例，均獲得有效的樣本采集結(jié)果，無脫落及中途退出的患者。共47 例患者（22.3%）被診斷為POCD。POCD患者的年齡、受教育程度（高中及以下）比例、CCI、ASA 分級(jí)為Ⅲ級(jí)的比例、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、CRP、TNF-α及NLR 大于/高于/長(zhǎng)于非POCD 患者（P＜0.05），Alb 濃度低于非POCD 患者（P＜0.05），見表1。

2.2 POCD 的單因素差異變量的ROC 曲線分析

為更好地研究單因素差異變量及繪制預(yù)警模型，先根據(jù)ROC 曲線中的最佳截?cái)嘀祵⑵滢D(zhuǎn)為二分類變量，再進(jìn)行多因素分析。年齡、CCI、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、Alb、CRP、TNF-α、NLR 的曲線下面積（Area Under Curve，AUC）及最佳截?cái)嘀狄妶D1 及表2。

2.3 原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者POCD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Logistic 回歸模型分析

年齡（＞66 歲）、ASA 分級(jí)（Ⅲ級(jí)）、麻醉時(shí)間（＞270 min）、NLR（＞2.68）及TNF-α（＞9.87 nmol/L）是原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者發(fā)生POCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），各變量賦值方法見表3，分析結(jié)果見表4。

2.4 原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者POCD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)警模型構(gòu)建及效能評(píng)估

將年齡、ASA 分級(jí)、麻醉時(shí)間、TNF-α及NLR 作為預(yù)測(cè)原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者POCD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型預(yù)測(cè)指標(biāo)，見圖2。內(nèi)部數(shù)據(jù)集驗(yàn)證結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測(cè)C指數(shù)為0.735，95%CI 為（0.704，0.847），見圖3。

2.5 列線圖模型臨床凈收益分析

采用決策曲線分析來評(píng)估列線圖模型臨床凈收益。當(dāng)列線圖模型預(yù)測(cè)原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者發(fā)生POCD 的風(fēng)險(xiǎn)閾值為＞0.16 時(shí)，提供顯著附加臨床凈收益。此外，列線圖模型的臨床凈收益高于年齡、ASA 分級(jí)、麻醉時(shí)間、TNF-α及NLR，見圖4。

3 討論

3.1 原發(fā)性肝細(xì)胞癌根治術(shù)患者POCD 發(fā)生率較高

本研究中原發(fā)性肝細(xì)胞癌根治術(shù)患者POCD 發(fā)生率為22.3%，高于Han 等[8]報(bào)道的術(shù)后7 天POCD發(fā)生率，即17.02%，低于Xie 等[9]學(xué)者報(bào)道的術(shù)后7 天POCD 發(fā)生率，即28.5%，與Zhang 等[10]學(xué)者的研究結(jié)果相似，即24.4%。POCD經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生許多不良臨床后果，目前仍未被充分認(rèn)識(shí)，且沒有有效預(yù)防策略。而POCD 的最佳管理策略是預(yù)防[6]。制定臨床預(yù)防策略主要依靠患者、手術(shù)和麻醉3 個(gè)方面相關(guān)因素，需要患者、外科醫(yī)生、麻醉師和護(hù)士之間的密切合作。

3.2 原發(fā)性肝細(xì)胞癌根治術(shù)患者POCD 是多因素綜合作用的結(jié)果

本研究納入原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者術(shù)前及術(shù)中的臨床資料，證實(shí)年齡＞66 歲、ASA 分級(jí)為Ⅲ級(jí)、麻醉時(shí)間＞270 min、TNF-α＞9.87 nmol/L 及NLR＞2.68 會(huì)增加原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的POCD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果顯示，年齡越大的原發(fā)性肝細(xì)胞癌手術(shù)患者的POCD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高[11-12]，與本研究結(jié)果一致。衰老引起大腦退行性變化，導(dǎo)致患者精神錯(cuò)亂[13]，尤其是在遭遇重大創(chuàng)傷和（或）經(jīng)歷手術(shù)的情況下，這類群體患者在術(shù)后更易出現(xiàn)POCD。年齡增加也與藥物代謝能力降低有關(guān)，增加麻醉藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。超過80%的原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者與慢性乙型或丙型病毒性肝炎有關(guān)，具有更高的基礎(chǔ)有害炎癥水平[14]，而炎癥水平升高對(duì)認(rèn)知能力（包括注意力、記憶和執(zhí)行功能）有著明顯的負(fù)面影響[15]。此外，手術(shù)和麻醉刺激會(huì)激活炎癥細(xì)胞和介質(zhì)，如細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子、IL-6 和IL-10[16]，相關(guān)物質(zhì)被釋放到全身循環(huán)中，直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥[17]。損傷相關(guān)的分子模式和細(xì)胞因子會(huì)引發(fā)對(duì)手術(shù)刺激的反應(yīng)，從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥、認(rèn)知功能下降[18]。王燦燦等[19]發(fā)現(xiàn)，降低原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者術(shù)后TNF-α 水平可以明顯降低POCD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與本研究結(jié)果相似。此外，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是急性炎癥的主要貢獻(xiàn)者。原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者免疫系統(tǒng)被非特異性激活[20]，增加了中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)并減少了淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，釋放了活性氧、髓過氧化物酶和蛋白水解酶，從而破壞血腦屏障并損壞大腦[21]。另外，麻醉時(shí)間＞270 min 會(huì)增加POCD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。麻醉時(shí)間延長(zhǎng)反映手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，麻醉藥物使用量增加。上述這些因素會(huì)增加POCD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]。與Zhang 等[23]的研究結(jié)果類似，麻醉時(shí)間＞180 min 的癌癥患者POCD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。此外，ASA 分級(jí)為Ⅲ級(jí)的患者POCD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，這與身體健康狀況受損和多項(xiàng)基礎(chǔ)疾病有關(guān)[24]。

3.3 列線圖模型可以預(yù)測(cè)原發(fā)性肝細(xì)胞癌根治術(shù)患者發(fā)生POCD 的風(fēng)險(xiǎn)

列線圖模型是基于多因素分析，綜合多種預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)某一事件發(fā)生概率進(jìn)行個(gè)體化準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，以達(dá)到預(yù)警作用的模型。為了實(shí)現(xiàn)預(yù)警效應(yīng)可視化，本研究將年齡、ASA分級(jí)、麻醉時(shí)間、TNF-α及NLR指標(biāo)進(jìn)行量化，構(gòu)建預(yù)測(cè)原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者POCD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。列線圖模型的臨床轉(zhuǎn)化極為簡(jiǎn)單，根據(jù)每個(gè)變量的賦值分?jǐn)?shù)來計(jì)算總分，可在模型中直接讀出POCD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率。內(nèi)部數(shù)據(jù)集驗(yàn)證結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測(cè)C指數(shù)為0.735，95%CI 為（0.704，0.847）。用決策曲線分析該列線圖模型，當(dāng)預(yù)測(cè)原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者發(fā)生POCD 的風(fēng)險(xiǎn)閾值為＞0.16時(shí)，提供明顯附加臨床凈收益；而列線圖模型臨床凈收益均高于年齡、ASA 分級(jí)、麻醉時(shí)間、TNF-α及NLR。以上結(jié)果說明本次構(gòu)建的列線圖模型預(yù)測(cè)性能更優(yōu)、更穩(wěn)定。此外，預(yù)警模型中的量化指標(biāo)在臨床中均較易獲得。本研究構(gòu)建的預(yù)警模型可為臨床預(yù)防原發(fā)性肝細(xì)胞癌根治術(shù)患者POCD 提供可行性策略，需要患者、外科醫(yī)生、麻醉師和護(hù)士協(xié)同合作，多學(xué)科聯(lián)合診療。目前，POCD 臨床診療尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)流程，而參考譫妄管理專家共識(shí)[25]，在譫妄管理中加入護(hù)士角色，可將譫妄評(píng)估準(zhǔn)確性由56%提升至95%。由此可見，在POCD 預(yù)防中，護(hù)士可起到關(guān)鍵作用。根據(jù)本團(tuán)隊(duì)臨床早期收集數(shù)據(jù)的經(jīng)驗(yàn)，手術(shù)室護(hù)士起到了關(guān)鍵作用，可利用護(hù)士術(shù)前和術(shù)后訪視記錄實(shí)施POCD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，之后將預(yù)測(cè)結(jié)果告知經(jīng)治醫(yī)生，再聯(lián)合臨床藥師參與POCD 的臨床管理。建議未來在臨床中推廣神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和POCD 診斷，繼續(xù)完善預(yù)測(cè)模型。

3.4 局限性

本研究存在一定的局限性。本研究納入患者的數(shù)量有限，構(gòu)建預(yù)警模型尚未通過外部數(shù)據(jù)集驗(yàn)證。此外，意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、血糖、麻醉藥物使用種類及用藥劑量等自變量未被納入本研究。因此，后續(xù)研究將持續(xù)增加相關(guān)變量，以期提高預(yù)警模型的準(zhǔn)確性。另外，在POCD診斷中，對(duì)照組中可能存在認(rèn)知功能障礙人群，會(huì)對(duì)診斷結(jié)果造成一定誤差。最后，由于本研究為一項(xiàng)單中心研究，所以研制的預(yù)警模型能否在院外推廣，尚需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 小結(jié)

本研究證實(shí)，年齡＞66 歲、ASA分級(jí)為Ⅲ級(jí)、麻醉時(shí)間＞270 min、TNF-α＞9.87 nmol/L 及NLR＞2.68 的原發(fā)性肝細(xì)胞癌根治術(shù)患者的POCD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，醫(yī)護(hù)人員要重點(diǎn)關(guān)注有上述臨床特征患者。基于這些變量構(gòu)建的預(yù)警模型可以有效預(yù)測(cè)原發(fā)性肝細(xì)胞癌根治術(shù)患者POCD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為醫(yī)護(hù)人員制定POCD 干預(yù)策略提供參考。