董耿,曹旸,喬炳禮

(鄭州市第三人民醫(yī)院 a.藥學(xué)部;b.腫瘤內(nèi)科,河南 鄭州 450000)

早期肝癌缺乏典型臨床癥狀,多數(shù)患者確診時病情已經(jīng)進(jìn)展至晚期,失去手術(shù)根治的機(jī)會,預(yù)后較差[1]?；煘橥砥诟伟┗颊咧匾委煼绞街?由奧沙利鉑和卡培他濱組成的XELOX化療方案已被證實(shí)在晚期肝癌中有良好的療效,可發(fā)揮抗腫瘤作用,但晚期肝癌病情進(jìn)展快,單一的治療方法無法滿足患者的治療需求,生存獲益仍不夠理想,因此需聯(lián)合其他藥物共同治療,以提高抗腫瘤效果[2]。作為人類免疫球蛋白G4單克隆抗體,卡瑞利珠單抗可激活T淋巴細(xì)胞,解除機(jī)體免疫抑制狀態(tài),從而發(fā)揮抗腫瘤作用,已廣泛用于肺癌、肝癌或其他實(shí)體瘤治療[3-4]。但目前臨床關(guān)于晚期肝癌患者應(yīng)用卡瑞利珠單抗與XELOX化療方案聯(lián)合治療的相關(guān)研究報道較少?；谏鲜霰尘?本研究探討晚期肝癌患者應(yīng)用卡瑞利珠單抗與XELOX化療方案聯(lián)合治療的效果,旨在為臨床治療提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析,收集鄭州市第三人民醫(yī)院醫(yī)院在2019年6月至2021年12月收治的82例晚期肝癌患者臨床資料,根據(jù)治療方法將患者分為對照組(XELOX化療,41例)和觀察組(卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX化療,41例)。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①與《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[5]中肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符,且經(jīng)病理組織學(xué)確診為晚期肝癌;②Child-Pugh分級為A、B級;③無法行外科手術(shù)治療;④臨床病例資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他部位惡性腫瘤;②存在嚴(yán)重的凝血功能障礙;③既往有精神障礙相關(guān)疾病病史;④嚴(yán)重腎功能損害;⑤既往有免疫抑制劑治療史;⑥對本研究藥物及其代謝產(chǎn)物過敏;⑦治療期間因非腫瘤原因死亡;⑧中途要求退出試驗(yàn)或療程未完成。

觀察組中男28例,女13例;年齡50～69歲,平均(60.29±2.14)歲;體重指數(shù)18.14～27.02 kg·m-2,平均(22.85±2.09)kg·m-2;Child-Pugh分級A級13例,B級28例。對照組中男26例,女15例;年齡50～68歲,平均(60.13±2.09)歲;體重指數(shù)18.35～27.18 kg·m-2,平均(22.94±2.18)kg·m-2;Child-Pugh分級A級11例,B級30例。對比兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),研究有可對比性。

1.2 治療方法

1.2.1對照組 接受XELOX化療,第1天奧沙利鉑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20093811)靜脈滴注,按體表面積給藥130 mg·m-2,于2 h內(nèi)完成滴注,滴注完成后口服卡培他濱片(齊魯制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20143365)治療,按體表面積給藥1 250 mg·m-2,每日2次,治療2周后停藥1周。3周為1個周期,連續(xù)治療3個周期。

1.2.2觀察組 基于對照組加用卡瑞利珠單抗治療,靜脈注射卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,國藥準(zhǔn)字S20190027),劑量為3 mg·kg-1,每3周使用1次。3周為1個周期,連續(xù)治療3個周期。

1.3 觀察指標(biāo)(1)近期療效。參照腫瘤內(nèi)科治療的療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]評估近期療效。完全緩解:原有病灶皆消失,也未見新發(fā)病灶,且至少4周后復(fù)測證實(shí)。部分緩解:雙徑可測病灶的各個病灶最大垂直徑與橫徑乘積之和減少超過50%(或單徑可測腫瘤病灶最大徑之和減少超過50%),且至少4周后復(fù)測證實(shí),多病灶時將上述總和消退作為標(biāo)準(zhǔn),無需全部病灶縮小超過50%。穩(wěn)定:雙徑可測病灶的各個病灶最大垂直徑與橫徑乘積之和減少不超過50%(或增加25%以下),未見新發(fā)病灶,且至少4周后復(fù)測證實(shí)。進(jìn)展:至少有1個原有病灶的雙徑乘積或單徑乘積總和增加超過25%,或有新發(fā)病灶。完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定之和為疾病控制。(2)腫瘤標(biāo)志物。抽取患者治療前、治療3個周期后空腹靜脈血5 mL,以3 000 r·min-1離心速率進(jìn)行20 min的離心處理,離心半徑為15 cm,取血清待檢,使用化學(xué)發(fā)光法檢測甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)以及癌胚抗原(carcino embryonic antigen,CEA)水平,試劑盒由北京科衛(wèi)臨床診斷試劑有限公司提供。(3)毒副反應(yīng)。統(tǒng)計兩組治療期間出現(xiàn)的毒副反應(yīng),如胃腸道反應(yīng)、貧血、四肢痛、手足綜合征等。(4)生存情況。所有患者均完成12個月的隨訪,統(tǒng)計兩組患者隨訪期間的生存狀況以及生存時間,將病死作為終點(diǎn)事件。

2 結(jié)果

2.1 近期療效觀察組疾病控制率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組近期療效比較[n(%)]

2.2 腫瘤標(biāo)志物兩組治療前AFP、CEA比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組AFP、CEA均較治療前降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 毒副反應(yīng)兩組治療期間毒副反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)比較[n(%)]

2.4 生存情況運(yùn)用Kaplan-Meier法檢驗(yàn)兩組患者隨訪12個月內(nèi)的生存情況,結(jié)果顯示,對照組中位生存時間估計值為9個月(95% CI:7.123～10.877),觀察組中位生存時間估計值為11.5個月(95% CI:10.462～12.538),運(yùn)用log-rank法對晚期肝癌患者生存時間的差異進(jìn)行檢驗(yàn),結(jié)果顯示,觀察組總體生存時間長于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.059,P=0.044)。見圖1。

圖1 兩組生存曲線圖

3 討論

飲酒、食用霉變食物以及遺傳等因素均可誘發(fā)肝癌,導(dǎo)致人類生命健康受到威脅,及早發(fā)現(xiàn)、規(guī)范治療是關(guān)鍵[7]。早期肝癌可采取肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、局部消融等根治性手段進(jìn)行治療,預(yù)后相對較好,而晚期肝癌治療手段有限,總體生存期較短,因此如何提高晚期肝癌的生存獲益仍是目前臨床研究的熱點(diǎn)[8]。XELOX化療方案常被臨床用于晚期肝癌治療中,其中奧沙利鉑屬于第三代鉑類抗腫瘤藥,具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性,可以拮抗腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄能力,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖功能;卡培他濱可作用于腫瘤細(xì)胞的微管,抑制腫瘤細(xì)胞的正常有絲分裂,從而控制腫瘤細(xì)胞進(jìn)展[9]。但隨著化療時間的延長,化療藥物在殺滅癌細(xì)胞的同時還會破壞機(jī)體的免疫系統(tǒng)且化療毒副反應(yīng)較多,影響治療效果,需聯(lián)合其他藥物輔助治療[10]。

近年來,免疫療法的興起及免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)為晚期肝癌患者提供了新的治療選擇和可能的生存獲益[11]?？ㄈ鹄閱慰故且环N免疫治療藥物,主要通過作用于免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤效果,能協(xié)同抗血管藥物、化療藥物等進(jìn)行治療,常用于復(fù)發(fā)或難治性的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、晚期肝癌、晚期肺癌、晚期食管癌的治療[12]。本研究將卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX化療方案聯(lián)合應(yīng)用于晚期肝癌患者中,結(jié)果顯示,觀察組AFP、CEA低于對照組,說明卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX化療方案治療可有效降低晚期肝癌患者的腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因在于,XELOX化療方案中奧沙利鉑可產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA,使DNA鏈內(nèi)和鏈間形成交聯(lián),抑制腫瘤細(xì)胞生長[13]?？ㄅ嗨麨I在腫瘤組織中通過腫瘤內(nèi)高濃度的胸苷磷酸化酶的作用產(chǎn)生5-氟尿嘧啶,抑制腫瘤細(xì)胞生長,與奧沙利鉑聯(lián)用可協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用,降低腫瘤標(biāo)志物水平[14]?？ㄈ鹄閱慰故且环N免疫檢查的抑制劑,可競爭性結(jié)合程序性死亡受體1,來阻斷惡性腫瘤免疫逃逸通路(程序性死亡受體1/程序性死亡配體1通路),從而解除免疫抑制狀態(tài),恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死,降低腫瘤標(biāo)志物水平[15]。此外,本研究結(jié)果還顯示,觀察組疾病控制率較對照組高,生存期較對照組長,可見晚期肝癌患者應(yīng)用卡瑞利珠單抗與XELOX化療方案聯(lián)合治療的近期療效確切,有利于延長患者的生存期。這是因?yàn)橥砥诟伟┗颊邞?yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX化療方案治療,可在抑制腫瘤血管生成的同時調(diào)整腫瘤環(huán)境中的免疫狀態(tài),進(jìn)一步提高抗腫瘤能力,增強(qiáng)治療效果,有利于延長患者生存期。

有研究指出,卡瑞利珠單抗可通過過度激活免疫系統(tǒng),引起不同的免疫相關(guān)毒副反應(yīng)[16]。因此,本研究對兩組患者的毒副反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計,結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩組毒副反應(yīng)對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義,由此可見,晚期肝癌患者在XELOX化療方案治療基礎(chǔ)上加用卡瑞利珠單抗治療不會明顯增加毒副反應(yīng),安全性較好。

綜上所述,卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX化療方案治療晚期肝癌患者的近期療效較好,可降低腫瘤標(biāo)志物水平,延長生存期,且安全性好。但本項(xiàng)研究未結(jié)合其他地域晚期肝癌患者治療結(jié)果進(jìn)行綜合分析,且樣本量較小,后續(xù)有待開展多中心、大樣本的臨床研究,以進(jìn)一步證實(shí)卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX化療方案治療治療晚期肝癌患者的有效性和安全性。