王妍妍,張順清,2,張芯蕾,張亞玲,郭雅聰

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬濮陽(yáng)市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河南 濮陽(yáng) 457000;2.濮陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河南 濮陽(yáng) 457000)

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)占腦卒中的60%～80%,是各種原因?qū)е碌哪X組織血液供應(yīng)障礙,并由此產(chǎn)生缺血缺氧性壞死,進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙的一組臨床綜合征[1]。目前,AIS最有效的治療手段是在時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行包括靜脈溶栓和機(jī)械取栓2種措施的腦血流恢復(fù)治療[2]。溶栓治療是恢復(fù)腦血流的重要方法,阿替普酶是最有效的溶栓藥物[3]。然而溶栓最常伴隨的風(fēng)險(xiǎn)就是出血轉(zhuǎn)化,出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率可達(dá)10%～48%,可導(dǎo)致高致殘率,甚至死亡,因而積極尋找評(píng)估AIS溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)指標(biāo)具有重要的臨床意義[4-5]。目前已有報(bào)道,纖維蛋白原不僅是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要組成部分,也是反映全身炎癥狀態(tài)的急性期反應(yīng)物。同時(shí),高水平的纖維蛋白原可能會(huì)增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn),從而導(dǎo)致較差的預(yù)后[6]。白蛋白的抗氧化、抗凋亡和抗炎特性具有神經(jīng)保護(hù)功能,研究表明,白蛋白水平降低導(dǎo)致AIS患者預(yù)后不良[7]?；诶w維蛋白原和白蛋白的聯(lián)合分析,作為新的炎癥指標(biāo)的纖維蛋白原和白蛋白比值(fibrinogen to albumin ratio,FAR)可能與出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation,HT)的發(fā)生有關(guān),或許可作為HT發(fā)生的預(yù)測(cè)因子,但目前,國(guó)內(nèi)鮮有關(guān)于FAR對(duì)溶栓后HT發(fā)生的相關(guān)性研究結(jié)果,關(guān)于FAR的研究多集中在腫瘤、心血管疾病的發(fā)生及預(yù)后方面,故本研究旨在通過對(duì)溶栓后HT影響因素的分析,探討FAR與溶栓后HT的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為回顧性研究,連續(xù)性納入醫(yī)院2020年9月至2022年5月發(fā)病在4.5 h之內(nèi)接受標(biāo)準(zhǔn)阿替普酶靜脈溶栓治療并且符合納入以及排除標(biāo)準(zhǔn)的248例AIS患者,已征得患者知情同意,通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)AIS的診斷依據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南2018》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)年齡18～85歲;(3)顱腦CT排除出血及顱腦占位;(4)符合阿替普酶靜脈溶栓適應(yīng)證,發(fā)病時(shí)間窗均在4.5 h內(nèi)并應(yīng)用阿替普酶標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行溶栓治療;(5)溶栓后24 h內(nèi)行顱腦CT和(或)顱腦核磁共振檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)具有阿替普酶靜脈溶栓治療的絕對(duì)禁忌證;(2)超出時(shí)間窗及未按阿替普酶標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行溶栓治療;(3)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全;(4)惡性腫瘤等慢性消耗性疾病、血液系統(tǒng)疾病;(5)入院前2周內(nèi)急性感染或慢性感染;(6)應(yīng)用降纖酶和(或)白蛋白;(7)類卒中;(8)溶栓后橋接血管內(nèi)治療。

1.2 資料采集及定義分別記錄患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、腦卒中、心房顫動(dòng)史、糖尿病史、高血壓史、冠心病史、抗栓史、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)舒張壓、入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)評(píng)分、發(fā)病至治療時(shí)間,所有入組患者均在溶栓前于急診完成頭顱CT掃描,靜脈血常規(guī)、血生化及凝血功能檢查,記錄中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血清尿酸、肌酐、D-二聚體、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、纖維蛋白原、白蛋白并計(jì)算FAR值,入院24 h內(nèi)采集空腹靜脈血,記錄空腹血糖,溶栓后常規(guī)24 h內(nèi)行顱腦CT和顱腦核磁共振檢查,觀察是否出血及記錄梗死面積。危險(xiǎn)因素[8-11]。(1)吸煙史:每天吸煙支數(shù)≥10支,并持續(xù)超過6個(gè)月。(2)飲酒史:每周飲酒量≥200 g,并持續(xù)超過6個(gè)月。(3)高血壓:收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg;或既往已確診為高血壓并治療。(4)糖尿病:空腹血糖≥7.0 mmol·L-1,餐后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1,既往已確診為糖尿病并治療。(5)腦卒中家族史:直系親屬中至少有1人有腦梗死或腦出血病史。(6)心房顫動(dòng):心電圖監(jiān)測(cè)有持續(xù)性、陣發(fā)性或永久性心房顫動(dòng)。(7)既往腦梗死病史:發(fā)病前(>3個(gè)月)曾發(fā)生1次或多次卒中病史。(8)抗栓史:卒中前(卒中前連續(xù)超過3個(gè)月)應(yīng)用抗凝或抗血小板聚集藥物。(9)大面積腦梗死:大腦中動(dòng)脈供血區(qū)域≥2/3的梗死,伴或不伴大腦前動(dòng)脈/大腦后動(dòng)脈供血區(qū)域梗死。

1.3 影像學(xué)檢查溶栓前行顱腦CT或頭顱CTA排除出血,溶栓后24 h內(nèi)常規(guī)行顱腦CT和顱腦核磁共振檢查。

1.4 分組與比較出血轉(zhuǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn):出血轉(zhuǎn)化是指溶栓前行顱腦CT或頭顱CTA排除出血,溶栓后24 h內(nèi)經(jīng)復(fù)查腦部CT證實(shí)腦實(shí)質(zhì)或蛛網(wǎng)膜下腔出血。將溶栓后是否出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化分為HT組和NHT組。

2 結(jié)果

2.1 一般情況研究納入患者248例,男140例,女108例,年齡18～85歲,平均(62.94±13.39)歲。HT組42例,男24例(57.14%),女18例(42.86%);NHT組206例,男116例(56.31%),女90例(43.69%)。

2.2 兩組臨床資料分析兩組年齡、性別、吸煙、飲酒、腦卒中、心房顫動(dòng)史、糖尿病史、高血壓史、冠心病史、抗栓史、收縮壓、白蛋白、發(fā)病至治療時(shí)間、中性粒細(xì)胞、活化部分凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HT組舒張壓、入院NIHSS評(píng)分、空腹血糖、纖維蛋白原、FAR、大面積梗死、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、D-二聚體及凝血酶原時(shí)間高于NHT組,白蛋白、淋巴細(xì)胞、尿酸、肌酐低于NHT組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者臨床資料分析

2.3 多因素logistic回歸分析將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的指標(biāo)納入logistic回歸分析,結(jié)果顯示,空腹血糖、纖維蛋白原、FAR、大面積梗死是影響HT發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR>1,P<0.05);尿酸是影響HT發(fā)生的保護(hù)因素(OR<1,P<0.05)(表2)。

表2 影響HT多因素logistic回歸分析

2.4 各指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線分析顯示空腹血糖、纖維蛋白原、FAR、大面積梗死、尿酸對(duì)于疾病發(fā)生具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。FAR的最佳臨界值為6.2,敏感度為85.71%,特異度為84.95%(表3)。經(jīng)Hanley-McNei及DeLong方法檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),纖維蛋白原、FAR的曲線下面積(area under the curve, AUC)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.302,P=0.192 9;Z=1.379,P=0.167 8)。

表3 納入指標(biāo)對(duì)HT發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

AIS時(shí)間窗內(nèi)靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化涉及多種病理機(jī)制,其中炎癥是最重要的機(jī)制之一。炎癥機(jī)制涉及早期腦組織受損到后期修復(fù)和再生的過程[12]。AIS靜脈溶栓后的再灌注使得中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量增多,這些細(xì)胞可分泌各種炎癥遞質(zhì)和效應(yīng)分子,造成細(xì)胞和(或)胞外基質(zhì)的破壞,由此導(dǎo)致AIS溶栓后的血腦屏障破壞和HT的發(fā)生。另外,AIS溶栓后刺激免疫系統(tǒng)的激活促進(jìn)趨化因子、炎癥細(xì)胞、炎癥因子和補(bǔ)體的產(chǎn)生,上述因子在破壞血腦屏障中發(fā)揮重要作用[13]。

纖維蛋白原是急性炎癥反應(yīng)蛋白,較高水平的纖維蛋白原可以導(dǎo)致血腦屏障的破壞[14]。有研究表明,纖維蛋白原是細(xì)胞表面的配體,可以促進(jìn)炎癥細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附,通過參與炎癥反應(yīng)破壞血腦屏障,加劇HT的發(fā)生發(fā)展[15]。而白蛋白作為神經(jīng)保護(hù)劑,可以阻止內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,維持正常血腦屏障的通透性,也可以抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集減輕缺血后再灌注損傷,降低HT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[16]。由此可見,纖維蛋白原與白蛋白均在HT的發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要作用,FAR作為兩者比值對(duì)出血轉(zhuǎn)化可能有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

Ruan等[17]研究顯示,在非溶栓患者中,高FAR與AIS后HT風(fēng)險(xiǎn)的增加獨(dú)立相關(guān)。有研究指出,自發(fā)性腦出血和藥物性腦出血轉(zhuǎn)化的機(jī)制及危險(xiǎn)因素大多數(shù)是一致的[18]。由此推測(cè),FAR可能與溶栓后HT的發(fā)生有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,出血轉(zhuǎn)化組入院FAR高于非出血轉(zhuǎn)化組;多因素logistic回歸分析顯示,FAR是溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。ROC曲線顯示,纖維蛋白原的AUC為0.936,FAR的AUC為0.895,在數(shù)值方面確實(shí)纖維蛋白原的更高。然而經(jīng)Hanley-McNei及DeLong方法檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),2個(gè)指標(biāo)的AUC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示2個(gè)指標(biāo)對(duì)于疾病的預(yù)測(cè)均有較高的預(yù)測(cè)效能,FAR同樣能夠較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)疾病發(fā)生。此外,在影響因素分析中,FAR的β值為0.097,高于纖維蛋白原(0.024),提示FAR對(duì)于疾病發(fā)生的影響權(quán)重高于纖維蛋白原。其可能的機(jī)制為:(1)纖維蛋白原與小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞上的受體結(jié)合,刺激促炎細(xì)胞因子、趨化因子的分泌和活性氧的釋放,這與血腦屏障的破壞和腦損傷相關(guān),同時(shí),缺血性卒中發(fā)生后促炎癥細(xì)胞因子的釋放增加,特別是白細(xì)胞介素-6的釋放,可引起纖維蛋白原的高表達(dá);纖維蛋白原的水平升高可以激活內(nèi)皮基質(zhì)金屬蛋白酶-9,其可導(dǎo)致血管重塑,血管通透性增加;纖維蛋白原作為血管周圍細(xì)胞外基質(zhì)的組成部分,通過直接作用于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞增加血腦屏障的通透性。總之,高纖維蛋白原加劇了炎癥反應(yīng),加重了血腦屏障的損傷,最終導(dǎo)致HT的發(fā)生[17]。(2)白蛋白是可以保護(hù)神經(jīng)的負(fù)性炎癥蛋白,能特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和氧化,可以減輕血腦屏障的損害,并通過減少微循環(huán)中的白細(xì)胞黏附,減輕炎癥反應(yīng)[19]。

本研究顯示空腹血糖、大面積梗死也是HT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,研究認(rèn)為高空腹血糖增加HT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。晏小瓊等[21]研究發(fā)現(xiàn),大面積腦梗死是靜脈溶栓后發(fā)生HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,大面積腦梗死繼發(fā)的腦水腫對(duì)血管的壓迫使得血管通透性增加,易發(fā)生再灌注后出血。同時(shí),本研究顯示尿酸是HT發(fā)生的保護(hù)因素。余小艷等[22]研究認(rèn)為,較高的血尿酸水平與阿替普酶靜脈溶栓低腦出血轉(zhuǎn)化相關(guān),尿酸作為人體內(nèi)天然抗氧化劑,在腦梗死的急性與亞急性期能早期阻止過多的活性氧釋放和黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)激活,并在溶栓的早期血管再通過程中清除自由基。本研究結(jié)果與上述研究具有一致性。

綜上所述,FAR對(duì)溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)可能有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,溶栓前計(jì)算FAR可以協(xié)助臨床醫(yī)生識(shí)別高HT風(fēng)險(xiǎn)的患者,指導(dǎo)溶栓治療。本研究不足之處:病例數(shù)較少;為回顧性研究;缺乏分子機(jī)制方面的進(jìn)一步研究。