邱小琴（湖北科技學(xué)院附屬浠水醫(yī)院,湖北 黃岡 438200）

肝硬化是目前臨床中較為常見(jiàn)的免疫缺陷疾病，患者在出現(xiàn)肝硬化后極易導(dǎo)致感染幾率增高，容易出現(xiàn)多種微生物感染[1]。此外，肝硬化患者在合并感染后極易導(dǎo)致患者病情加重并可能導(dǎo)致患者觸發(fā)其他臟器功能衰竭，甚至可能導(dǎo)致患者死亡[2]。有研究指出，住院期間部分肝硬化患者均出現(xiàn)細(xì)菌感染，其中約30%以上的肝硬化患者最終由于合并出現(xiàn)細(xì)菌感染而死亡[3]。一般情況下，肺、腹腔、尿路、膽道及軟組織等是最為常見(jiàn)的肝硬化患者感染的高發(fā)部位，并以自發(fā)性腹膜炎最為常見(jiàn)，且革蘭氏陰性菌也是最為常見(jiàn)的致病菌[4]。如何對(duì)肝硬化合并感染患者進(jìn)行有效治療，對(duì)改善患者預(yù)后質(zhì)量具有十分重要的意義[5]。有學(xué)者指出替米沙坦屬于血管緊張素Ⅱ型受體拮抗劑，其具有抗纖維化和降低門靜脈血壓的作用[6]，但其在肝硬化合并感染患者中的應(yīng)用仍鮮有報(bào)道，因而本研究旨在分析抗菌藥物聯(lián)合替米沙坦治療肝硬化合并感染患者的效果及對(duì)NF-κB信號(hào)通路、前列腺素2（PGE2）水平的影響。

1 資料與方法

1.1入組標(biāo)準(zhǔn) ①患者符合《慢性乙型肝炎防治指南》[7]中失代償期肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)實(shí)驗(yàn)室病理學(xué)檢查確診為感染；③非腫瘤患者；④預(yù)計(jì)生存期大于2年；⑤對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

表5 患者血中NF-κB信號(hào)通路蛋白水平檢測(cè)結(jié)果

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并心、肝、腎功能嚴(yán)重異常者；②入組一周內(nèi)發(fā)生感染者；③精神異常無(wú)法配合本研究者；④未遵醫(yī)囑用藥和隨訪者；⑤主動(dòng)申請(qǐng)退出本研究者。

1.3一般資料 將2020年1月-2021年12月期間收治的120例肝硬化合并感染者依照隨機(jī)信封法分為觀察組及對(duì)照組。觀察組患者中男47例，女13例，年齡（47.29±8.12）歲，WBC（5.33±1.28）×109/L，ALB（43.72±7.19）g/L，肝硬化病因分析：病毒性肝炎51例、酒精性肝病5例、自身免疫性肝病4例，Child分級(jí)：B級(jí)43例、C級(jí)17例，對(duì)照組患者中男45例，女15例，年齡（48.14±9.13）歲，WBC（5.43±1.34）×109/L，ALB（44.02±7.65）g/L，肝硬化病因分析：病毒性肝炎52例、酒精性肝病4例、自身免疫性肝病4例，Child分級(jí)：B級(jí)41例、C級(jí)19例，兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），分組合理。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審議并批準(zhǔn)。

1.4方法 對(duì)照組采用常規(guī)護(hù)肝保肝方案治療，并同時(shí)采用第三代頭孢方案進(jìn)行治療，每天三次，每次1.5g，靜脈滴注，持續(xù)用藥一周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服替米沙坦治療，劑量為80mg/d，持續(xù)性治療四周。

1.5觀察指標(biāo) 本組研究中在治療前后采集患者空腹靜脈血，檢測(cè)患者血中凝血酶原時(shí)間及膽紅素濃度，并依照凝血酶原時(shí)間及膽紅素濃度對(duì)患者治療療效進(jìn)行評(píng)估，其中有效患者評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為感染發(fā)燒癥狀消失，精神狀態(tài)正常，且血中中性粒細(xì)胞數(shù)據(jù)為擴(kuò)散且趨于正常。治療前后收集血清并檢測(cè)血中TNF-α、hs-CRP及IL-6炎性因子水平。同期采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血中NF-κB及PEG2水平，并檢測(cè)患者血中TLR2、TLR4、抑制蛋白（IκBa）水平。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS20.0數(shù)理統(tǒng)計(jì)包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用百分率表示計(jì)數(shù)資料，采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示計(jì)量資料，分別用卡方和t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者血中膽紅素及凝血酶原時(shí)間檢測(cè)結(jié)果 本組研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者膽紅素及凝血酶原時(shí)間無(wú)明顯差異（t=0.134，P＞0.05），治療后兩組患者血中膽紅素及凝血酶原時(shí)間均顯著降低（t=19.587，P＜0.05），治療后觀察組患者血中膽紅素及凝血酶原時(shí)間水平顯著低于對(duì)照組（t=10.019，P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 患者血中膽紅素及凝血酶原時(shí)間檢測(cè)結(jié)果

2.2患者治療有效率調(diào)查結(jié)果 本組研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率明顯高于對(duì)照組，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=32.371，P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 患者治療有效率調(diào)查結(jié)果

2.3患者血清中炎性因子調(diào)查結(jié)果 本組研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者TNF-α、IL-6及hs-CRP無(wú)明顯差異（t=0.091、0.076、0.120，P＞0.05），治療后兩組患者血中TNF-α、IL-6及hs-CRP均顯著降低（t=9.781、10.120、12.341，P＜0.05），治療后觀察組患者血中TNF-α、IL-6及hs-CRP水平顯著低于對(duì)照組（t=8.911、13.110、15.871，P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

2.4患者血中PGE2水平檢測(cè)結(jié)果 本組研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者PGE2無(wú)明顯差異（t=1.000，P＞0.05），治療后兩組患者血中PGE2均顯著降低（t=5.190，P＜0.05），治療后觀察組患者血中PGE2水平顯著低于對(duì)照組（t=8.340，P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 患者血中PGE2水平檢測(cè)結(jié)果

2.5患者血中NF-κB信號(hào)通路蛋白水平檢測(cè)結(jié)果 本組研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者NF-κB、TLR2、TLR4及IκBa無(wú)明顯差異（t=0.101、0.189、0.201、0.010，P＞0.05），治療后兩組患者血中NF-κB、TLR2、TLR4均明顯降低，IκBa明顯升高，且差異存統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.151、12.139、9.001、11.310，P＜0.05），治療后觀察組患者血中NF-κB、TLR2、TLR4水平明顯低于對(duì)照組，IκBa明顯高于對(duì)照組，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=19.051、11.129、14.201、13.010，P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

3 討論

3.1研究意義 有研究指出，肝硬化患者由于自身免疫力的降低常導(dǎo)致其出現(xiàn)感染等并發(fā)癥，且肝硬化患者在出現(xiàn)感染后?？赡軐?dǎo)致其病情加速惡化，并可能最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)多器官臟器功能喪失，嚴(yán)重威脅患者生命安全[8]。肝臟是人體內(nèi)重要的臟器，其在人體免疫及防疫過(guò)程中扮演十分重要的角色，但肝硬化患者由于其肝臟異常伴隨出現(xiàn)免疫低下及防疫功能紊亂，其對(duì)感染的抵抗力較弱，并抑制患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞功能[9]。此外，在肝硬化患者合并感染后，其體內(nèi)常釋放大量?jī)?nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)，并可能誘發(fā)內(nèi)源性感染和內(nèi)毒素血癥，并可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變，誘發(fā)肝腎綜合征、上消化道出血、肝性腦病等多種并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展[10]。此外，有研究指出，在肝硬化患者合并出現(xiàn)感染后及時(shí)有效地采取合適的方案對(duì)其進(jìn)行治療具有十分重要的意義，能延緩患者病情進(jìn)展，提高治療質(zhì)量[11]。

3.2同類研究 TLRs是人體內(nèi)十分重要的具有高度保守性的跨膜受體，其參與體內(nèi)多種級(jí)聯(lián)信號(hào)翻譯，在免疫炎性反應(yīng)、胰島素抵抗等多種病理性變化過(guò)程中起到十分重要的作用，并可能在肝硬化及代謝性綜合征等疾病發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色[12]。有研究指出，TLRs與其配體結(jié)合后可有效激活NF-κB等炎癥信號(hào)通路，并可能導(dǎo)致多種血管活性物質(zhì)釋放入血，并激活人體內(nèi)交感神經(jīng)，導(dǎo)致體內(nèi)出現(xiàn)繼發(fā)性級(jí)聯(lián)反應(yīng)[13]。有學(xué)者通過(guò)對(duì)肝硬化合并感染患者的血液樣本采用質(zhì)譜分析，結(jié)果顯示，肝硬化合并感染患者血中PGE2水平明顯高于健康者，PGE2可顯著降低巨噬細(xì)胞的殺菌能力并減少巨噬細(xì)胞的促炎癥因子合成[14]。有學(xué)者采用動(dòng)物模型分析結(jié)果顯示，在肝病免疫功能失調(diào)的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中PGE2起到關(guān)鍵性作用[15]。

3.3研究結(jié)果 觀察組治療有效率明顯高于對(duì)照組，且觀察組患者治療后血中膽紅素、凝血酶原時(shí)間均明顯低于對(duì)照組。此外，治療后觀察組患者血中TNF-α、IL-6、hs-CRP均明顯低于對(duì)照組，血中PGE2、NF-κB、TLR2、TLR4均明顯低于對(duì)照組，IκBa明顯高于對(duì)照組。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者采用抗菌藥物聯(lián)合替米沙坦治療，可有效提高臨床療效，并降低患者體內(nèi)炎癥因子水平，有效降低患者PGE2及NF-κB信號(hào)通路中刺激性因子水平，降低抑制性因子水平，有效改善患者病情，并調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路表達(dá)。分析認(rèn)為，肝硬化合并感染患者采用抗菌藥物聯(lián)合替米沙坦治療的同時(shí)可有效阻斷血管緊張素的生物活性，減弱肝細(xì)胞的分裂、收縮和增生，并下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子水平，有效阻斷肝纖維化進(jìn)程，調(diào)節(jié)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子水平，有效抑制體內(nèi)多種炎癥生長(zhǎng)因子水平，進(jìn)而改善患者病情，提高臨床療效。

綜上所述，肝硬化合并感染患者采用抗菌藥物合并替米沙坦治療可顯著提高臨床療效，降低血中PGE2水平并改善NF-κB信號(hào)通路激活和抑制狀態(tài)。但本研究并未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，仍有待后續(xù)深入研究分析。