朱 琚，聶 芳，王 楠，黃 瀟，劉露萍

蘭州大學第二醫(yī)院超聲醫(yī)學中心，蘭州 730030

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤［1］，發(fā)病率位于全球惡性腫瘤的第10位，2020年全球約有57.3萬例新發(fā)患者和21.3萬例死亡患者［2］，其最常見的病理學類型為膀胱尿路上皮癌（bladder urothelial carcinoma，BUC），在治療和預后指南中，BUC的組織學分級一直被認為是需要考慮的關鍵因素［3］。BUC根據結構和細胞異型性，在病理學中分為高級別和低級別［4］。與低級別癌相比，高級別癌更容易進展為肌層浸潤性膀胱癌，且復發(fā)率更高，通常需要進行根治性膀胱切除術，而低級別癌通常接受經尿道膀胱腫瘤切除術［5］。因此，術前準確區(qū)分BUC的病理學分級對患者的治療和預后至關重要。

目前，已有許多研究［6-7］證明腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應與腫瘤的發(fā)生及進展相關，炎癥刺激可使白細胞、中性粒細胞及血小板增多，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）和全身免疫炎癥指數（systemic immuneinflammation index，SII）等已經在許多研究［8-10］中被證實對于惡性腫瘤患者的預后預測和診斷具有一定的價值，但是關于炎癥指標在BUC分級中的研究相對較少。本文旨在探討超聲特征聯合炎癥指標在BUC分級中的價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象

回顧并收集2021年3月—2022年9月于蘭州大學第二醫(yī)院超聲醫(yī)學中心行超聲檢查的95例BUC患者，其中77例患者因無痛性肉眼血尿就診，3例患者因尿路刺激癥狀就診，15例患者因體檢發(fā)現膀胱內病灶就診。95例患者中，男性78例，女性17例，年齡24～90歲，平均年齡（61.46±10.93）歲。以病理學檢查結果作為金標準，將BUC患者分為高級別組和低級別組（如病理學檢查結果中兩種級別同時存在，則將更高級別視為最終結果），本研究最終納入高級別組患者65例，低級別組30例。納入標準：① 初次確診為BUC；② 治療前1周行常規(guī)超聲及血常規(guī)檢查；③ 病理學檢查及臨床資料完整。排除標準：① 經過治療的BUC患者；② 尿路感染或其他系統性炎性疾?。阅c道疾病、自身免疫性疾病、白血病、淋巴瘤）患者。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲檢查

采用日本Canon公司的APLIO i800（使用i8CX1探頭，頻率1～8 Mhz）和德國Siemens公司的Acuson Sequoia（使用5C1探頭，頻率1～5 Mhz）超聲診斷儀進行超聲檢查。檢查前囑患者適量飲水，待膀胱充盈后進行超聲檢查，檢查時患者取仰臥位，記錄病灶的大小、形狀和內部血流信號，多發(fā)病灶者選取最大病灶進行記錄。將病灶內血流信號強度分為0級（病灶內無血流信號）、1級（病灶內少量點狀血流信號或短棒狀血流信號）、2級（病灶內見長條狀、樹枝狀或豐富的點狀、短棒狀血流信號）。由2名高年資超聲科醫(yī)師共同分析超聲圖像，意見不統一時，通過討論達成一致。

1.2.2 炎癥指標計算

通過醫(yī)院電子病歷管理系統收集BUC患者治療前的血常規(guī)檢查結果，并根據血常規(guī)檢查結果計算炎癥指數。SII=血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數，NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數，PLR=血小板計數/淋巴細胞計數，LMR=淋巴細胞計數/單核細胞計數。

1.3 統計學處理

采用SPSS 23.0進行統計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的以M（Q1，Q3）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定計量資料的截斷值。對單因素分析中差異有統計學意義的指標采用二元logistic回歸分析高級別BUC的獨立危險因素。繪制多因素聯合ROC曲線評價超聲特征聯合炎癥指標診斷高級別BUC的價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 低、高級別組的一般資料和超聲特征比較

兩組在年齡、病灶橫徑、縱徑及血流分級比較中，差異有統計學意義（P＜0.05，表1，圖1、2）；兩組在性別、臨床癥狀、病灶形狀、鈣化和病灶數量比較中，差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 低、高級別組BUC患者的一般資料及超聲特征比較n（%）

圖1 低級別BUC超聲圖像

圖2 高級別BUC超聲圖像

2.2 低級別組和高級別組的炎癥指標比較

兩組在NLR比較中，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組其余炎癥指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，表2）。

表2 低、高級別組BUC炎癥指標比較M（Q1，Q3）

2.3 一般資料、超聲特征及炎癥指標與高級別BUC關系的多因素分析

對以上單因素分析中差異有統計學意義（P＜0.05）的指標賦值，進一步行二元logistic回歸分析，結果顯示年齡和NLR為高級別BUC的獨立危險因素（P＜0.05），而病灶橫徑、縱徑及血流分級均不是高級別BUC的獨立危險因素（P＞0.05，表3、4）。

表3 二元logistic回歸分析變量賦值表

表4 二元logistic回歸分析結果

2.4 一般資料、超聲特征聯合炎癥指標對高級別BUC的診斷性能

ROC曲線分析顯示，一般資料（年齡）、超聲特征（橫徑、縱徑、血流分級）及炎癥指標（NLR）單獨診斷高級別BUC時，病灶橫徑的診斷性能最好，其ROC曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度和特異度分別為0.679、66.7%和69.2%。采用二元logistic回歸分析對上述一般資料、超聲特征及炎癥指標進行聯合診斷，繪制多因素聯合ROC曲線后得出：一般資料聯合超聲特征鑒別高級別BUC的AUC為0.787，靈敏度為84.6%，特異度為63.3%；一般資料、超聲特征聯合炎癥指標鑒別高級別BUC的AUC為0.823，靈敏度為81.5%，特異度為73.3%（表5，圖3）。

表5 一般資料、超聲特征聯合炎癥指標對高級別BUC的診斷性能

圖3 一般資料、超聲特征聯合炎癥指標診斷高級別BUC的ROC曲線

3 討 論

超聲具有快速方便、操作簡單、無輻射等優(yōu)點，通常作為血尿患者的初始評估手段，并且在膀胱占位性病變的鑒別診斷中具有一定的價值，但是使用常規(guī)超聲進行BUC分級的研究較少。本研究結果顯示，高級別BUC病灶中的血流信號更加豐富，這與魏蘭萍等［11］的研究結果一致，因為腫瘤生長依賴于血管生成，血管生成程度反映腫瘤增殖能力，在一定程度上也反映腫瘤的生物學行為。本研究發(fā)現，高級別BUC病灶的橫徑和縱徑均大于低級別BUC病灶，這可能也是因為高級別的BUC病灶內血管豐富，使得病灶生長速度較低級別BUC更快。然而，Huang等［12］的研究結果顯示，高、低級別BUC的最大直徑、血管分布比較差異均無統計學意義，與本研究結果不一致，這可能是因為兩者研究對象納入標準不同所致。

有研究［13］證明炎癥細胞是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中不可或缺的參與者，在腫瘤微環(huán)境中促進增殖、存活和遷移。中性粒細胞可通過釋放彈性蛋白酶、分解組織蛋白、破壞細胞外基質、促進新生毛細血管形成，從而加速腫瘤細胞的生長和轉移［8，14］。惡性腫瘤患者血液中血小板計數增加與患者預后不良有關［15］，因為血小板可以影響腫瘤細胞的生長和轉移，腫瘤細胞可以通過分泌凝血酶和表達組織因子激活血小板，組織因子形成血小板和纖維蛋白網格的物理屏障，其中癌細胞可以隱藏逃避自然殺傷（natural killer，NK）細胞的監(jiān)視［16-17］。單核細胞由來的腫瘤相關巨噬細胞也與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關。淋巴細胞是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一個重要因素，機體的抗腫瘤反應依賴于淋巴細胞的細胞免疫反應，淋巴細胞可抑制腫瘤細胞的增殖和遷移，腫瘤組織中淋巴細胞減少會減弱對腫瘤的免疫抑制作用［8，18-19］。NLR、PLR、SII、LMR是基于不同炎癥細胞（中性粒細胞、淋巴細胞、血小板、單核細胞）的復合型炎癥指標，每項指標均同時納入促腫瘤炎癥細胞及抗腫瘤炎癥細胞計數結果，可以更加全面地反映腫瘤炎癥反應與宿主的抗腫瘤細胞免疫的關系［19］。既往研究［8-9］認為，NLR和SII對于接受膀胱全切術的患者是否發(fā)生淋巴結轉移具有預測價值，NLR、PLR和SII是上尿路上皮癌患者無轉移生存期和腫瘤特異性生存期的獨立預測因素，并且SII升高可預測上尿路上皮癌的膀胱內復發(fā)。Tang等［20］認為，NLR與膀胱癌的級別有關，與本研究結果一致，即NLR在高級別的BUC中更高，且高、低級別BUC之間差異有統計學意義。

不同級別的BUC其治療方式不同，因此術前預測膀胱癌的病理學分級能夠為臨床醫(yī)師制訂后續(xù)的治療方案提供參考依據。本研究納入了患者性別、年齡和臨床癥狀3個臨床影響因素，病灶形狀、橫徑、縱徑、血流分級、鈣化形狀和病灶數量6個超聲影響因素以及NLR、PLR、LMR、SII 4個炎癥影響因素，其中患者年齡、病灶橫徑、縱徑、血流分級以及NLR在高級別組和低級別組BUC間比較差異有統計學意義。本研究中3組特征聯合診斷高級別BUC的AUC為0.823，診斷性能較好，且本研究結果還顯示，患者年齡和NLR是高級別BUC的獨立危險因素。

總之，超聲和血常規(guī)都是容易獲得且無創(chuàng)的檢查，兩者結合對于BUC的分級具有一定價值，可以為臨床醫(yī)師選擇合適的治療方案提供一定的參考信息，但本研究也存在不足之處，如納入的研究對象可能存在一定的偏倚、樣本量有限及超聲特征的判定存在主觀性等，希望后續(xù)研究納入更多樣本以及進行前瞻性研究來彌補不足。