楊 銀，馬 賽，牛慶華，史秋生，杜聯(lián)芳，李 凡

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院超聲科，上海 201620

膀胱癌發(fā)病率居泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤首位［1］。根據(jù)腫瘤浸潤深度，膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）及肌層浸潤性膀胱癌，臨床上前者更為常見，占75%～80%［2］。NMIBC是早期膀胱癌，腫瘤局限于黏膜層或黏膜下層，未侵犯肌層，從臨床分期上包括Tis、Ta期及T1期，患者預(yù)后良好。區(qū)別于肌層浸潤性膀胱癌需行根治性膀胱切除術(shù)，NMIBC的主要治療方式是保留膀胱的經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transurethral bladder tumor resection，TURBT），因此早期正確診斷NMIBC直接關(guān)系到患者手術(shù)決策的選擇及預(yù)后［3］。在多種影像學(xué)手段中，超聲以分辨率高、無輻射、操作便捷及動(dòng)態(tài)顯像等優(yōu)勢(shì)成為篩查和診斷膀胱癌的首選影像學(xué)檢查方法［4］。

常規(guī)超聲可通過經(jīng)腹部、經(jīng)尿道及經(jīng)直腸3種途徑對(duì)膀胱進(jìn)行觀察，其中，經(jīng)腹部途徑最常用，患者適度充盈膀胱后觀察膀胱各壁及膀胱內(nèi)外病變情況［5］，但此途徑易受患者體型、膀胱充盈程度及腹腔氣體的干擾，影響病變檢出，尤其對(duì)小病灶檢出能力有限［6］。文獻(xiàn)［7-9］報(bào)道，經(jīng)腹部途徑對(duì)膀胱癌診斷靈敏度存在較寬區(qū)間，為63%～100%。經(jīng)尿道方式亦可有效地檢出膀胱病變，但臨床不常用。經(jīng)直腸超聲（transrectal ultrasound，TRUS）檢查可避開腹腔氣體干擾，更近距離觀察膀胱，尤其對(duì)膀胱三角區(qū)及膀胱頸顯示效果更佳，已有學(xué)者［10-12］利用此方法探討對(duì)膀胱癌的診斷效果，得到初步結(jié)果。在常規(guī)超聲發(fā)現(xiàn)病變后，對(duì)其內(nèi)部血流信號(hào)的探查是鑒別診斷的重要依據(jù)。彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）或能量多普勒血流成像（power Doppler flow imaging，PDFI）對(duì)細(xì)小低速血流信號(hào)顯示有限，且技術(shù)影響因素較多，如調(diào)節(jié)不當(dāng)，則無法反映病變內(nèi)實(shí)際血流情況。

超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是近20年發(fā)展起來的超聲新技術(shù)，此技術(shù)能實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)且敏感地顯示組織及病變的微細(xì)循環(huán)［13-14］?；诖藘?yōu)勢(shì)，CEUS為腫瘤的早期檢出和正確診斷提供了一種有效的影像學(xué)方法。既往研究［15-17］證實(shí)，經(jīng)腹部CEUS在膀胱癌的鑒別診斷、分化程度及分期評(píng)估中實(shí)現(xiàn)較高效能，但所納入的NMIBC病例較少。本研究擬以TRUS和CEUS聯(lián)合應(yīng)用探討對(duì)NMIBC的診斷價(jià)值，并與經(jīng)腹途徑進(jìn)行對(duì)比。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧并分析2019年12月—2021年2月因膀胱病變?nèi)朐哼M(jìn)一步診治患者的影像學(xué)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 患者在膀胱鏡檢查前或行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)前完成膀胱超聲檢查；② 超聲檢查距離膀胱鏡檢查或手術(shù)切除時(shí)間間隔為1周內(nèi)；③ 具備完善的臨床病史、膀胱鏡檢查結(jié)果或手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果；④ 惡性病變病理學(xué)檢查證實(shí)為NMIBC；⑤ 同時(shí)具備經(jīng)腹部超聲（transabdominal ultrasound，TAUS）、TRUS及經(jīng)直腸CEUS（transrectal-CEUS，TR-CEUS）檢查的影像學(xué)資料；⑥ 超聲圖像質(zhì)量良好，在超聲圖像上能夠識(shí)別病變數(shù)目、位置及大小，膀胱各壁在圖像上顯示清晰，超聲資料與膀胱鏡及病理學(xué)檢查結(jié)果對(duì)應(yīng)。所有患者在超聲檢查前取得知情同意書，患者無造影劑使用禁忌證。

1.2 儀器與方法

采用美國GE公司的Logiq E9和日本Canon公司的Aplio 500超聲診斷儀，凸陣探頭型號(hào)分別為C1-6及4C1，腔內(nèi)探頭型號(hào)分別為IC5-9及11C3。TAUS檢查取平臥位，膀胱內(nèi)尿液容積在100～150 mL［5］。掃查膀胱各壁，發(fā)現(xiàn)病變后凍結(jié)圖像，記錄膀胱病變部位、數(shù)目、大小、形態(tài)以及與肌層的關(guān)系，CDFI/PDFI觀察病變血流信號(hào)。TRUS檢查膀胱內(nèi)尿液容積在50～80 mL，膀胱頂壁顯示深度在8 cm以內(nèi)，避免位置過深其細(xì)節(jié)顯示不佳。患者取左側(cè)臥位，屈髖屈膝，掃查膀胱各壁，發(fā)現(xiàn)病變后凍結(jié)圖像進(jìn)行測(cè)量和記錄。Logiq E9及Aplio 500腔內(nèi)探頭CEUS模式機(jī)械指數(shù)分別為0.12及0.04。造影劑使用意大利Bracco公司生產(chǎn)的聲諾維（SonoVue），并按廠家推薦方式配制。CEUS檢查以顯示出病變最大直徑及基底部為切面固定探頭，以周圍膀胱壁為參照。經(jīng)肘靜脈快速團(tuán)注造影劑4.8 mL，尾推5 mL生理鹽水，推注開始時(shí)同時(shí)計(jì)時(shí)，工作站同步錄制圖像。選擇雙幅模式，避免圖像在檢查過程中偏移。造影檢查持續(xù)觀察2 min，圖像以DICOM格式存儲(chǔ)。由1名高年資超聲科醫(yī)師完成TAUS和TRUS、CEUS檢查。

1.3 圖像、數(shù)據(jù)分析及判斷標(biāo)準(zhǔn)

常規(guī)超聲圖像分析病變位置、數(shù)目、大小、基底部寬窄程度、與肌層分界情況及CDFI/PDFI血流信號(hào)。膀胱惡性病變多表現(xiàn)為等或低回聲結(jié)節(jié)、表面菜花樣、基底較寬及基底部可見穿支血流信號(hào)；膀胱良性病變多表現(xiàn)為等或低回聲結(jié)節(jié)、息肉狀或扁平樣、基底部見細(xì)蒂且血流信號(hào)不明顯。膀胱壁肌層呈低回聲表現(xiàn)，當(dāng)腫瘤未浸潤肌層時(shí)，肌層低回聲帶連續(xù)完整［18］，以上表現(xiàn)可準(zhǔn)確評(píng)估時(shí)，記為可判定，否則為不確定。

CEUS時(shí)相可分為動(dòng)脈期（注射造影劑后40 s內(nèi)）及靜脈期（注射造影劑后40 s～2 min），將病變?cè)鰪?qiáng)程度與其周圍正常膀胱壁進(jìn)行對(duì)照。膀胱惡性病變多表現(xiàn)為動(dòng)脈期快速增強(qiáng)，達(dá)峰高增強(qiáng)，在靜脈期病變?cè)煊皠┫司徛?，病變?cè)鰪?qiáng)程度仍高于周圍膀胱壁；良性病變表現(xiàn)為動(dòng)脈期緩慢增強(qiáng)，達(dá)峰時(shí)呈等或低增強(qiáng)，在靜脈期病變?cè)鰪?qiáng)程度近似于或低于周圍膀胱壁，亦有病變可無明顯增強(qiáng)。膀胱壁肌層在CEUS圖像上為低增強(qiáng)，黏膜層呈高增強(qiáng)，當(dāng)腫瘤未浸潤肌層時(shí)，低增強(qiáng)肌層連續(xù)完整［19-20］。以上表現(xiàn)可準(zhǔn)確評(píng)估時(shí)，記為可判定，否則為不確定。由2名高年資超聲科醫(yī)師分別在雙盲情況下對(duì)常規(guī)超聲和CEUS圖像進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床資料和病理學(xué)檢查結(jié)果

2019年12月—2021年2月共247例膀胱病變患者具備膀胱鏡檢查前或TURBT術(shù)前CEUS檢查結(jié)果，按照納入標(biāo)準(zhǔn)，最終43例患者的65個(gè)病灶納入研究（圖1）。良惡性病變患者臨床信息見表1，惡性病變患者較良性病變患者更多出現(xiàn)血尿（P=0.012，表1）。65個(gè)病灶中惡性病變44個(gè)，良性病變21個(gè)，病變最大直徑2～24 mm，良惡性病變最大直徑的中位數(shù)分別為5（5，13）mm及8（5，12）mm，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.715，P=0.086）。44個(gè)惡性病變包括高級(jí)別尿路上皮癌34個(gè)，低級(jí)別尿路上皮癌7個(gè)，低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮癌3個(gè)；15個(gè)惡性病變?yōu)門a期，29個(gè)為T1期。21個(gè)良性病變包括慢性炎癥伴尿路上皮增生17個(gè)，內(nèi)翻性乳頭狀瘤1個(gè)，腺性膀胱炎3個(gè)。發(fā)病部位按三角區(qū)、底壁及側(cè)壁為一組（A組），頂前后壁為一組（B組）進(jìn)行劃分，惡性病變分為A組39個(gè)及B組5個(gè)，良性病變A組14個(gè)和B組7個(gè)，良惡性組間分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中未發(fā)現(xiàn)同一患者良惡性病變混雜。

圖1 本研究患者納入流程圖

表1 43例膀胱病變患者的臨床信息

2.2 TRUS與TAUS對(duì)膀胱病變檢出效能的比較

TRUS與TAUS對(duì)NMIBC的檢出率分別為90.9%及68.2%（P=0.008，表2）。對(duì)直徑≤5 mm的NMIBC病變TRUS檢出率高于TAUS（P=0.008，圖2）。TRUS對(duì)于三角區(qū)、底壁、側(cè)壁的NMIBC病變的檢出率高于TAUS（P=0.010）。TRUS共漏診4個(gè)NMIBC，其中1個(gè)位于膀胱憩室，余3個(gè)為扁平隆起（≤5 mm）。對(duì)照膀胱鏡及術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果，TRUS漏診9個(gè)良性病變，均為扁平隆起病變，TURBT術(shù)后證實(shí)為慢性炎癥或尿路上皮增生，其中7個(gè)病變直徑為2～5 mm，其余2個(gè)病變直徑大于10 mm。

表2 TRUS與TAUS檢出NMIBC的結(jié)果比較n（%）

圖2 NMIBC的TRUS及TR-CEUS超聲聲像圖表現(xiàn)

2.3 TRUS及聯(lián)合TR-CEUS后對(duì)NMIBC的診斷效能

膀胱病變的TRUS和TR-CEUS聲像圖表現(xiàn)見表3，其中TRUS檢出52個(gè)病變，惡性病變40個(gè)，良性病變12個(gè)；TR-CEUS檢出54個(gè)病變，惡性病變41個(gè)，良性病變13個(gè)。良惡性病變?cè)谛螒B(tài)上組間差異顯著（P=0.007）。良惡性病變?cè)贑EUS聲像上動(dòng)、靜脈期增強(qiáng)程度征象組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（圖3、4）。對(duì)于NMIBC與肌層關(guān)系的判定，TRUS及TR-CEUS準(zhǔn)確判定率分別為60.0%（24/40）和92.7%（38/41）（P=0.001）。TRUS及聯(lián)合TR-CEUS后診斷NMIBC的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值見表4。

表3 NMIBC與膀胱良性病變?cè)赥RUS及TR-CEUS上聲像圖表現(xiàn)

圖3 NMIBC的TRUS及TR-CEUS超聲聲像圖表現(xiàn)

圖4 膀胱良性病變的TRUS及TR-CEUS超聲聲像圖表現(xiàn)

表4 TRUS及聯(lián)合TR-CEUS后對(duì)NMIBC的診斷效能

3 討 論

本研究探討TRUS聯(lián)合TR-CEUS對(duì)早期膀胱癌的診斷效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于TAUS，TRUS能顯著提高≤5 mm的NMIBC及位于膀胱三角區(qū)、底壁及側(cè)壁膀胱病變檢出率，聯(lián)合TR-CEUS后，具有較高的診斷效能，其診斷靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度達(dá)90.9%，90.5%及90.8%，且顯著提升病變與肌層分界關(guān)系的評(píng)估準(zhǔn)確度。

超聲是目前膀胱癌檢出、術(shù)前分期及術(shù)后復(fù)查的首選方法［21］。TAUS方式雖常用，但對(duì)扁平樣病變或直徑小于5 mm的病灶檢測(cè)能力有限［22-24］。TRUS能近距離觀察三角區(qū)、底壁及側(cè)壁腫瘤，而這些部位均為膀胱癌的好發(fā)部位。本研究結(jié)果證實(shí)，TRUS對(duì)≤5 mm的病變和位于膀胱三角區(qū)及底側(cè)壁的病變的檢出率明顯高于TAUS。但不容忽視的是，TRUS仍有可能漏診扁平形態(tài)的病變，本研究中3個(gè)扁平樣NMIBC及9個(gè)良性病變?cè)赥RUS上漏診。

膀胱癌早期檢出和術(shù)前有效分期直接關(guān)系患者手術(shù)方式的抉擇和患者預(yù)后評(píng)估。雖然TRUS能敏感地檢出病變，但對(duì)于小病變和早期病變鑒別診斷效能尚有限［25］。本研究結(jié)果顯示，TRUS對(duì)NMIBC的診斷準(zhǔn)確度僅72.3%，考慮到小病變聲像圖表現(xiàn)特異度低，對(duì)其細(xì)小血流信號(hào)顯示能力有限；其次，TRUS對(duì)腫瘤與肌層關(guān)系的判定效能亦不高。CEUS以顯示組織或病變微細(xì)血管灌注為優(yōu)勢(shì)，具有較高精度［6，19，26］，且不易受病變大小影響，能更為準(zhǔn)確反映病變內(nèi)微細(xì)血管狀態(tài)。既往研究［27］表明，膀胱癌為富血供的腫瘤，在CEUS上呈“快進(jìn)慢退高增強(qiáng)”表現(xiàn)，CEUS較常規(guī)超聲可顯著提升對(duì)膀胱癌的診斷準(zhǔn)確度。本研究得到類似結(jié)果，在TRUS發(fā)現(xiàn)病變后，聯(lián)合CEUS對(duì)其進(jìn)行鑒別診斷，診斷準(zhǔn)確度明顯提升，可達(dá)90.8%。但我們注意到，由于炎性病變亦可呈富血供，當(dāng)病變較小時(shí)，易與惡性病變表現(xiàn)重疊；而低度惡性潛能的病灶新生血管不豐富，可呈少血供，與良性病變表現(xiàn)重疊；本研究中有2個(gè)TURBT術(shù)后瘢痕處伴發(fā)炎癥呈高增強(qiáng)，而2個(gè)低度惡性潛能尿路上皮癌在CEUS上呈等增強(qiáng)，導(dǎo)致誤診。

準(zhǔn)確判定腫瘤與肌層關(guān)系是膀胱癌分期的重要依據(jù)，由于肌層極少血供，在CEUS上呈低增強(qiáng)，可與富血供腫瘤形成鮮明對(duì)比，當(dāng)腫瘤浸潤到肌層時(shí)，肌層會(huì)與腫瘤呈現(xiàn)同步高增強(qiáng)。有研究［19］表明，CEUS對(duì)Ta、T1及肌層浸潤性膀胱癌分期診斷靈敏度分別為75%、66%、91%，特異度分別為93%、86%及93%。本研究結(jié)果顯示，TR-CEUS較TRUS對(duì)病變與肌層關(guān)系判定效能顯著提升，為92.7%。

NMIBC易復(fù)發(fā)，在術(shù)后隨訪中，如能在復(fù)發(fā)病變較小時(shí)及時(shí)檢出，對(duì)降低膀胱癌進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和改善患者預(yù)后具有重要意義［28］。本研究納入11例患者17個(gè)復(fù)發(fā)惡性病灶，直徑為5～24 mm，經(jīng)TRUS和TR-CEUS聯(lián)合使用后發(fā)現(xiàn)了16個(gè)病灶（94.1%）。膀胱鏡檢查是TURBT患者術(shù)后隨訪的推薦方法［29］，但對(duì)于術(shù)后尿道狹窄、膀胱灌注化療導(dǎo)致尿路感染的患者，膀胱鏡檢查有一定困難，TRUS聯(lián)合TR-CUES有望為膀胱鏡檢查禁忌患者提供一種替代方案。

本研究有一定局限性。首先，由于納入研究對(duì)象需具備TAUS、TRUS及TR-CEUS檢查資料，圖像質(zhì)量良好，病理學(xué)檢查證實(shí)為NMIBC，所以樣本量較小，有待于后續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究；其次，由于常規(guī)超聲是CEUS檢查的基礎(chǔ)，本研究旨在探討經(jīng)直腸與經(jīng)腹部途徑對(duì)于膀胱小病變的檢出和診斷差異，故未對(duì)TR-CEUS與經(jīng)腹部途徑CEUS進(jìn)行比較；再次，本研究發(fā)現(xiàn)TRUS及TR-CEUS有助于≤5 mm病變的檢出，但對(duì)于扁平形態(tài)的病變?nèi)源嬖诼┰\可能，如何提升此類病變的診斷效能有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，TRUS較TAUS有助于NMIBC的檢出，尤其是對(duì)三角區(qū)、底側(cè)壁及5 mm以下的膀胱腫瘤，TRUS聯(lián)合TR-CEUS有助于病變的正確鑒別診斷及分期評(píng)估，有望為膀胱癌早期發(fā)現(xiàn)及TURBT術(shù)后隨訪提供一種有效便捷的檢查手段。