谷翠紅,王 陽,林 麗,王麗紅,張志華

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 血液科, 河北 承德 067000)

重型再生障礙性貧血(severe aplastic anemia,SAA)是以免疫異常、造血干細胞克隆受損引起的骨髓造血功能衰竭性疾病[1]。目前,臨床治療首選免疫抑制劑療法(immunosuppressive therapy,IST),其中抗胸腺細胞球蛋白(anti-thymocyte globulin,ATG)聯(lián)合環(huán)孢素(ciclosporin A,CSA) 為經(jīng)典IST方案[2-3],可使60%～70%的重型 AA 和極重型 AA患者獲得部分或完全血液學(xué)反應(yīng),5年生存率高達80%[4]。感染、血清病、過敏反應(yīng)、電解質(zhì)異常及肝腎功能損害是該治療方案的主要不良反應(yīng)[5],鮮有AA患者應(yīng)用ATG聯(lián)合CSA免疫抑制劑療法應(yīng)用過程中誘發(fā)毛細血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome,CLS)的相關(guān)報道。加之CLS患者的癥狀和體征均不特異,目前尚缺乏明確的診斷標準及治療指南,極易造成漏診、誤診,臨床醫(yī)生亟需提高對該病的認識[6]。本文回顧性分析并總結(jié)1例ATG聯(lián)合CSA治療方案誘發(fā)CLS病例的臨床特點及診治經(jīng)驗?，F(xiàn)報道如下,以期為臨床提供參考。

1 臨床資料

患兒女,11歲,因雙下肢皮膚紫癜7 d于2019-02-08入院。入院后完善相關(guān)檢查并參考SAA診斷標準[7]。明確診斷后予ATG聯(lián)合CSA治療?；純后w重約60 kg,予ATG 1250 mg 靜脈滴注,連用5 d;CSA口服,75 mg/次,2次/d。同時使用氫化可的松、地塞米松磷酸鈉注射液等抗過敏治療并輔以重組人粒細胞集落刺激因子150 μg皮下注射,12h/次,重組人促紅素注射液5 000 IU/次, 皮下注射,1次/d。IST治療第10天患兒出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛,流涕,咳嗽,咳少量白痰,舌苔黑厚及肛周疼痛,予以美羅培南1.0 g、8 h/次,米卡芬凈鈉150 mg、1次/d,替考拉寧400 mg、1次/d,奧司他韋75 mg、2次/d,以及口服聯(lián)合抗感染治。IST治療第11天體溫39 ℃,口服對乙酰氨基酚0.5 g后體溫可下降。IST治療第12天,發(fā)熱未好轉(zhuǎn),周身皮膚開始出現(xiàn)散在紅色斑丘疹,部分皮疹有出血,無瘙癢且伴多關(guān)節(jié)疼痛?？紤]ATG血清病反應(yīng)。予甲潑尼龍琥珀酸鈉50 mg、靜脈滴注2次/d,并繼續(xù)CSA 75 mg、2次/d口服治療。IST治療第13天,貧血貌且紅色斑丘疹較前明顯增加,以雙上肢為著;出現(xiàn)進行性呼吸困難,周身水腫,下垂部位水腫顯著,腹圍增加,移動性濁音陽性,雙眼球結(jié)膜水腫、出血,血尿等。血壓60/15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),指尖血氧飽和100%,呼吸21次/min,心率122次/min;血氣分析:pH 7.40,PCO230mmHg,PO242 mmHg,乳酸(LaC)6.0mmol/L,HCO318.6 mmol/L;血常規(guī):白細胞2.02×109/L,紅細胞計數(shù)3.01×1012/L,血紅蛋白95 g/L,血小板計數(shù)10×109/L;尿常規(guī):管型2.16/μl,上皮細胞6/μl,紅細胞2710.80個/HPF,管型6.26個/LPF,紅細胞15060.00 μl,隱血3+,尿蛋白2+,尿膽原1+;生化全項:總蛋白44.00 g/L,白蛋白20.10 g/L,乳酸脫氫酶779.00 U/L,鈉134.00 mmol/L,鈣1.78 mmol/L,磷1.42 mmol/L,鎂0.55 mmol/L,血糖7.24 mmol/L,總膽固醇1.70 mmol/L,碳酸氫鹽17.60 mmol/L。凝血7項:凝血酶原時間19.20 s,凝血酶原活動度42.70%,活化部分凝血活酶時間54.00 s,抗凝血酶Ⅲ 58.50%,D-二聚體3.94 μg/ml,纖維蛋白原降解產(chǎn)物17.83 μg/ml。降鈣素原10.16 ng/ml。床旁X射線示雙肺廣泛斑片影,肺水腫可能性大。復(fù)查超聲示肝臟回聲稍增強,膽囊壁水腫,腹水;影像學(xué)檢查結(jié)示胸水、腹水,結(jié)合患兒臨床表現(xiàn), 故明確診斷CLS。確診后立即予羥乙基淀粉以提高膠體滲透壓;甲潑尼龍琥珀酸鈉400、500 mg沖擊治療2次后改為80 mg/次,1次/d靜脈滴注;呋塞米20 mg/次,2次/d靜脈注射以利尿脫水;積極輸血支持治療。經(jīng)上述處理后水腫逐漸消退,呼吸困難好轉(zhuǎn)。住院期間共輸注單采少白細胞血小板110 U、懸浮去白紅細胞10 U、冷沉淀凝血因子18 U、普通冰凍血漿2600 ml。

2 討 論

SAA患者骨髓造血干細胞和微環(huán)境嚴重受損,以感染性發(fā)熱、重要臟器出血及貧血等癥狀為主要臨床表現(xiàn)[8]。SAA患兒占比較成人高, 且病情兇險、生存率極低,嚴重威脅生命安全[9]。目前,異基因造血干細胞移植及IST為SAA首選治療方案,且治療效果較好[10-11]。本研究中,患兒診斷SAA明確,但由于無人類白細胞抗原相合同胞供者,故選擇ATG聯(lián)合CSA免疫抑制治療[12]。ATG聯(lián)合CSA作為經(jīng)典IST方案,ATG通過抑制和清除異常活化的T細胞從而遏制病情進展, 促進殘留骨髓造血功能恢復(fù)[13]。但ATG作為異種球蛋白,其應(yīng)用過程中血清病、過敏等不良反應(yīng)時有發(fā)生[14]。CSA通過抑制細胞毒性 T 淋巴細胞活化及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白介素2(interleukin-2, IL-2)等造血負調(diào)控因子分泌,發(fā)揮免疫抑制作用[15]。同時,CSA亦可引起多毛癥、肝腎損傷等不良反應(yīng)[16]。但鮮有IST治療導(dǎo)致CLS的相關(guān)報道。

CLS是一類由多種因素導(dǎo)致毛細血管內(nèi)皮損傷、血管通透性增加,進而促進血管內(nèi)液體和蛋白質(zhì)大量滲漏到組織間隙的臨床綜合征,以周身浮腫、多漿膜腔積液及低白蛋白血癥等為主要臨床表現(xiàn),嚴重者可出現(xiàn)多器官衰竭甚至死亡[6, 17]。創(chuàng)傷、感染、燒傷及某些藥物的使均可導(dǎo)致CLS,其中IL-2、IL-11和粒細胞集落刺激因子等生物制劑藥物為CLS的常見藥物致病因素[18]。目前,CLS的診斷尚無統(tǒng)一標準及特異性生物標志物。Druey等[19]總結(jié)CLS診斷三聯(lián)征包括:低血壓(通常收縮壓<90 mmHg)、血液濃縮(血細胞比容男>49%～50%,女43～45%)、低白蛋白血癥(<30 g/L),但需與充血性心力衰竭及腎病綜合征等疾病相鑒別。本例患兒雖多次應(yīng)用人粒細胞集落刺激因子、重組人促紅素注射液等藥,但治療前后均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),結(jié)合用藥情況及臨床癥狀等,考慮不是上述原因引起的CLS。查閱國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn),馬素亭等[20]于2012年報道2例患兒分別于連續(xù)5d應(yīng)用ATG治療后第38天和第1天發(fā)生CLS,體重增加、雙下肢輕度凹陷性水腫、多漿膜腔積液、非感染性腹瀉、低清蛋白血癥、單純輸注清蛋白無效,以及無明顯低血容量性低血壓為其主要臨床特征,經(jīng)糖皮質(zhì)激素+羥乙基淀粉+呋塞米+清蛋白治療后逐漸好轉(zhuǎn)。本病例出現(xiàn)低血壓、周身水腫、低蛋白血癥、多漿膜腔積液等與文獻報道基本一致。因此,本研究認為,本例SAA患兒CLS由IST治療誘發(fā)。值得注意的是,文獻中報道的病例與本文病例分別在ATG治療后第38天、第1天、第13天出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng),時間隨機。針對該病例的臨床體會如下:AA患者行IST治療前需充分評估,治療中及治療結(jié)束后也均要密切觀察病情,以便于及時發(fā)現(xiàn)病情變化并干預(yù)。此外,IST治療第11天出現(xiàn)高熱、周身皮膚出現(xiàn)散在紅色斑丘疹及多關(guān)節(jié)疼痛等血清病反應(yīng),血清病反應(yīng)導(dǎo)致大量炎癥因子釋放,損傷血管內(nèi)皮細胞,也可能是最終導(dǎo)致CLS的重要病因[21]。疾病危重狀態(tài)常與CLS癥狀互相交錯,特殊的病理生理過程易被忽視,是導(dǎo)致危重患者病情惡化的又一重要因素。

Clarkson于1960年首次報道CLS。由于該病病情兇險且急性期死亡率高達20%～30%,即使作為臨床較常見的急危重癥,臨床醫(yī)生對其認識仍不清楚,目前缺乏特異性診斷及治療方法[16, 22]。CLS臨床診斷大都依賴病史、臨床表現(xiàn)和各項檢查綜合診斷。輸入白蛋白后,測定細胞外液菊粉分布及生物電阻抗分析以了解血管通透性是目前業(yè)內(nèi)較為認可的診斷“金標準”。但由于操作復(fù)雜且昂貴,較難全面推廣[23]。研究[24-25]表明,毛細血管滲漏指數(shù)(capillary leakage index, CLI)即C反應(yīng)蛋白與血清白蛋白的比值,可用于快速評估毛細血管通透性以準確判斷病情,提高搶救效率。該病早期診斷、治療是良好預(yù)后的重要因素。CLS治療原則為積極處理原發(fā)病、保證組織有效灌注、改善毛細血管通透性及循環(huán)功能、維持足夠氧供[26]。但值得注意的是,CLS急性滲漏期液體復(fù)蘇的作用有兩面性,一方面液體復(fù)蘇是維持有效循環(huán)血量重要的治療手段;另一方面,大劑量液體輸注會進一步加重液體外滲、組織水腫[27]。因此,進一步加強臨床護理工作,嚴格記錄出入量也是CLS治療的重中之重。此外,涵蓋心理、環(huán)境、用藥前指導(dǎo)、用藥后護理等多方面的綜合護理模式對患者大有裨益[28]。遺憾的是,除上述對癥治療外,目前并無針對CLS治療的特異性療法[19]。目前,越來越多的學(xué)者[29]運用中醫(yī)學(xué)整體觀念與辨證論治的優(yōu)勢, 對CLS患者辨證施治, 療效顯著。CLS屬中醫(yī)“厥證、水腫”等范疇[30]。王宏等[31]使用真武湯以溫陽利水之大法促進水腫消退,縮短休克病程,加快水腫消退。人參附注射液、血必凈注射液通過減輕 CLS患者體內(nèi)的炎性因子風(fēng)暴, 改善血管內(nèi)皮功能,顯著改善預(yù)后[32-33]。四逆升降散可有效抑制過度炎性反應(yīng)、降低血管通透性,從而降低病死率[34]。此外,有研究[35-36]表明,云南白藥膠囊、復(fù)方丹參滴丸等中成藥對改善CLS患者病情安全有效。隨著研究的不斷深入,更多的科研工作者致力于中藥治療CLS作用機制的相關(guān)研究,且取得較大成果。Toll 樣受體-4 (toll-like receptors-4, TLR-4) /IL-1受體相關(guān)激酶(IRAK-1)/ 核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號通路被證明參與黃芪和丹參聯(lián)合應(yīng)用治療CLS,通過下調(diào)該信號通路可減輕血管滲漏[37]。

綜上所述,CLS誘因復(fù)雜多樣,病情兇險, 死亡風(fēng)險高。AA患兒IST治療后誘發(fā)血清病的文獻報道并不多見,最終導(dǎo)致CLS者更是十分罕見。本報道說明,IST治療存在誘發(fā)CLS的可能,需引起臨床醫(yī)生關(guān)注。IST治療誘發(fā)CLS的作用機制也需深入挖掘。此外,治療CLS目前以對癥支持為主,隨著傳統(tǒng)中醫(yī)藥研究水平的不斷提高,祖國醫(yī)學(xué)在CLS治療方面正在發(fā)揮其獨特優(yōu)勢。臨床科研工作者需進一步研究相關(guān)病因及機制,以期提高治愈率,改善預(yù)后。