張慧峰,李 茉,許淑娣,白 跳

(西安市第九醫(yī)院,陜西 西安 710054)

乳腺癌是女性高發(fā)的惡性腫瘤之一,約占全身惡性腫瘤的7%～10%[1-2]。近年來,乳腺癌的發(fā)病率迅速升高,年輕化趨勢更加突出,對婦女的身心健康構成嚴重威脅[3]。流行病學調(diào)查[4]顯示,每年新發(fā)的乳腺癌患者中3%～10%的婦女在確診時已經(jīng)有轉(zhuǎn)移,復發(fā)轉(zhuǎn)移是影響患者預后的重要因素。其治療目的是延長患者生存時間、減輕癥狀、提高生命質(zhì)量。目前治療復發(fā)或晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的方式很多,但療效不佳,且不良反應大,故相對不良反應小的分子靶向治療成為熱點。拉帕替尼為靶向藥物,是一種雙表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑,在2007年被美國FDA批準可用于HER-2陽性的復發(fā)或晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療[5],近年來臨床應用取得較好療效。本研究對單病灶局部復發(fā)晚期乳腺癌患者采用化療+雙靶聯(lián)合拉帕替尼治療,取得一定療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2018年10月至2019年8月治療的96例乳腺癌患者,均為女性。根據(jù)是否聯(lián)合拉帕替尼治療,將其分為聯(lián)合組與對照組。聯(lián)合組,年齡35～70(59.83±5.46)歲,體重指數(shù)21.45～30.12 kg/m2,平均(24.28±1.86)kg/m2,病程10～32個月,平均(24.16±3.52)個月;病理分型:浸潤性導管癌38例(76.00%),浸潤性小葉癌12例(24.00%);TNM分期:Ⅲa期20例,Ⅲb期16例,Ⅳ期14例;部位:左側26例,右側24例。對照組,年齡33～69(58.39±5.91)歲,體重指數(shù)22.05～30.57 kg/m2,平均(24.12±1.73)kg/m2,病程9.5～33個月,平均(24.76±3.43)個月;病理分型:浸潤性導管癌35例(76.09%),浸潤性小葉癌11例(23.91%);TNM分期:Ⅲa期18例,Ⅲb期15例,Ⅳ期13例;部位:左側24例,右側22例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),具有可比性。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》要求。病例納入標準:年齡18～70歲;符合2013年《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》[6]中診斷標準;免疫組化判定為HER2陽性,病理診斷為局部晚期乳腺癌患者;預期生存大于90 d;簽署知情同意書。排除標準:合并重大器官病變者;特殊人群,如孕婦、哺乳期、精神病、認知障礙、病情危篤等患者;放化療禁忌者。

1.2 治療方法 兩組患者均給予乳腺癌切除術治療,兩組患者均在手術后3周開始行曲妥珠單抗、帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合表柔比星及環(huán)磷酰胺序貫多西他賽方案(EC-T)治療,具體劑量如下:表柔比星(國藥準字H20041211,5 ml∶10 mg )100 mg/m2;環(huán)磷酰胺(國藥準字H20058600,規(guī)格0.1 g/支)500 mg/m2,均為第1 天靜脈滴注,每3周重復,共4個周期;序貫多西他賽(國藥準字H20113165,0.5 ml∶20 mg)100 mg/m2靜脈滴注,第1 天,每3周重復,共4個周期;曲妥珠單抗首劑8 mg/kg,以后每次6 mg/kg;帕妥珠單抗首劑840 mg,以后每次420 mg,每3周重復,共4個周期。聯(lián)合組同時給予口服拉帕替尼片(國藥準字J20180011,0.25 g/片),1250 mg,1次/d,第1～21天服用,每3周重復。

1.3 觀察指標 ①腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原15-3(CA15-3)、糖類抗原125(CA125)水平檢測:于治療前后抽取患者晨起空腹靜脈血3 ml,離心留取上清液后應用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法測定其治療前、治療后CEA、CA15-3、CA125表達水平,試劑盒均購于上海透景生命科技股份有限公司。②免疫功能檢測:分別在治療前、治療后,抽取靜脈血4 ml,送至檢驗科進行T淋巴細胞及亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、NK細胞,體液免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平的測定;體液免疫球蛋白采用Array360免疫檢測儀進行測定,T細胞亞群及NK細胞采用流式細胞儀進行測定。③生活質(zhì)量:隨訪12個月,應用歐洲癌癥治療組織編制的生存質(zhì)量問卷(QLQ-C30)第3版中文版評價本研究對象的生活質(zhì)量;QLQ-C30量表包含總體健康狀況、軀體功能、情感功能、社會功能、認知功能和角色功能等6個功能區(qū),得分越高代表生活質(zhì)量越好。

1.4 療效判定標準 參照實體瘤的療效評價標準(RECIST 1.0 )[7]進行制定。完全緩解(CR):所有腫瘤病灶全部消失;部分緩解(PR):腫瘤病灶縮小(以最大計算面積)≥50%,且未見新發(fā)病灶;穩(wěn)定(NC):腫瘤病灶縮小<50%,或增大<25%;惡化(PD):腫瘤病灶增大>25%,或有新發(fā)病灶。總有效率=(CR+PR+NC)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結 果

2.1 兩組患者廣譜腫瘤標志物水平比較 治療后,兩組CEA、CA125及CA15-3均較治療前下降(均P<0.05),其中聯(lián)合組各指標下降水平優(yōu)于對照組(均P<0.05),見表1。

表1 兩組患者廣譜腫瘤標志物水平比較

2.2 兩組患者免疫指標比較 治療后,兩組IgA、IgG、IgM水平均高于治療前(均P<0.05),其中聯(lián)合組各指標優(yōu)于對照組(均P<0.05),見表2。治療后,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞比均高于治療前(均P<0.05),CD8低于治療前(P<0.05),其中聯(lián)合組各指標優(yōu)于對照組(均P<0.05),見表3。

表2 兩組患者治療前后IgA、IgG、IgM水平比較(g/L)

表3 兩組患者治療前后細胞免疫指標比較

2.3 兩組患者臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率優(yōu)于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 聯(lián)合組與對照組各不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

2.5 兩組患者生活質(zhì)量比較 治療后,聯(lián)合組軀體功能、情感功能、社會功能、認知功能、角色功能及總體健康狀況得分均高于對照組(均P<0.05),見表6。

表6 兩組患者生活質(zhì)量比較(分)

3 討 論

在全球范圍內(nèi),中國乳腺癌發(fā)病相比較低,但呈逐年增高趨勢且向年輕化發(fā)展,從流行病學趨勢分析,未來較長一段時期內(nèi),乳腺癌的發(fā)病率和病死率還將繼續(xù)升高[8-10]。目前臨床對局部晚期乳腺癌患者通常采取手術聯(lián)合術后放化療的綜合治療模式。保乳術在臨床中的應用雖然增加,但根治術仍是可以進行手術治療的局部晚期乳腺癌患者的主要手術方式,術后以序貫化療及放療為主。目前針對HER2表達過度這一特別分子亞型的乳腺癌,靶向治療起著關鍵的作用[11-14]。拉帕替尼是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑,可同時對ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性發(fā)揮抑制作用,還可通過二者的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號。臨床報道顯示拉帕替尼對曲妥珠單抗耐藥的癌細胞可發(fā)揮較好的抑制作用[15]。對于HER2復發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌亦有效。黃文發(fā)等[16]報道顯示,拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER-2陽性晚期乳腺癌臨床獲益率更高,中位疾病進展時間更長(8.1個月)。李娜妮等[17]采用拉帕替尼聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇治療曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性乳腺癌客觀緩解率高,耐受性良好。

乳腺癌患者血清中的腫瘤標志物來自于持續(xù)增殖的癌細胞,而相關標志物是通過作用腫瘤細胞周期來調(diào)節(jié)細胞增殖的分子[18]。腫瘤增殖基因可加速腫瘤細胞的進展,促進細胞的生長和增殖[19]。本研究中,治療后聯(lián)合組廣譜腫瘤標記物CEA、CA125、CA15-3均優(yōu)于對照組,表明乳腺癌根治術輔助化療聯(lián)合拉帕替尼可明顯提高患者的治療效果,其機制可能與抑制癌細胞增殖基因有關。且表4顯示聯(lián)合組總有效率為88.00%,對照組為69.56%,聯(lián)合組優(yōu)于對照組。晚期乳腺癌患者免疫功能差,免疫功能低下可能是腫瘤發(fā)生及復發(fā)的內(nèi)因,體液免疫球蛋和T淋巴細胞群水平可以反映免疫功能。本研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組免疫指標均優(yōu)于對照組。上述結果提示,乳腺癌根治術輔助化療聯(lián)合拉帕替尼可明顯改善免疫功能,此結果與秦海運等[20]研究結果較為一致。但具體機制還有待研究。在不良反應方面,兩組均有較低的不良反應發(fā)生率,表明聯(lián)合拉帕替尼后未增加血液毒性、心肺毒性及皮疹等方面的不良反應。隨訪1年發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組患者生活質(zhì)量高于對照組,表明拉帕替尼輔助治療可提高局部晚期乳腺癌患者的生活質(zhì)量。

綜上所述,乳腺癌根治術輔助化療聯(lián)合拉帕替尼能更好地改善單病灶局部晚期乳腺癌免疫功能以及降低廣譜腫瘤標志物的作用,提高患者生活質(zhì)量。但本研究也存在一定的不足,本研究中所納入的樣本數(shù)量有限,同時未進行長期隨訪,遠期療效如何未有研究,在后續(xù)的研究中希望增加樣本量,對患者進行遠期隨訪,以進一步探究拉帕替尼對單病灶局部晚期乳腺癌治療的優(yōu)越性。