袁 力， 相萍萍， 陳國(guó)芳， 徐書(shū)杭， 劉 超

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科 江蘇省中醫(yī)藥研究院國(guó)家中醫(yī)藥管理局癭病證治國(guó)家重點(diǎn)研究室，江蘇 南京 210028）

2019 冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）是由非分段單鏈核糖核酸β 冠狀病毒，即新型冠狀病毒（新冠）感染所致的傳染病[1]。隨著病毒的擴(kuò)散和蔓延， 成為第二次世界大戰(zhàn)后各國(guó)面臨的最嚴(yán)重危機(jī)，亦是1918年西班牙大流感以來(lái)最致命、傳播速度最快的傳染性疾病[2]。

COVID-19 不僅導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能失常， 也對(duì)包括甲狀腺在內(nèi)的全身諸多器官構(gòu)成明顯威脅[3]。 最新研究表明，甲狀腺存在豐富的新冠細(xì)胞受體，這可能使原有甲狀腺疾病患者更易感染新冠[4]。 事實(shí)上，目前已有多例感染新冠后并發(fā)甲狀腺疾病的相關(guān)報(bào)道，約15%輕至中度COVID-19患者出現(xiàn)甲狀腺功能異常，例如促甲狀腺激素 （thyroidstimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）水平 降低等[5]。據(jù)Mateu-Salat 等[6]報(bào)道，2 例老年女性患者感染COVID-19 后1～2 個(gè)月出現(xiàn)新發(fā)Graves ?。℅raves’ disease, GD）。 不僅如此，既往患有GD 后停藥的患者也可能受新冠的影響。 多例報(bào)道顯示，感染新冠后，GD 復(fù)發(fā)率可能有增高的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。 1 例45 歲中年女性感染新冠后1 個(gè)月發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）危象[9]。 提示甲狀腺疾病與COVID-19 之間存在相互影響的關(guān)系。

面對(duì)如此巨大的全球危機(jī)，最有效的舉措當(dāng)屬研發(fā)和接種新冠疫苗。 然而有報(bào)道顯示，接種新冠疫苗后可誘發(fā)甲狀腺疾病或?qū)е录谞钕偌膊〉膹?fù)發(fā)。 那么甲狀腺疾病患者能接種新冠疫苗嗎？ 健康人群在接種疫苗后是否有患甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)？ 本文將圍繞上述問(wèn)題進(jìn)行討論，分析新冠疫苗與甲狀腺疾病的復(fù)雜關(guān)系。

新冠疫苗導(dǎo)致甲狀腺疾病的臨床證據(jù)

根據(jù)現(xiàn)有的病例報(bào)道，接種新冠疫苗后可能發(fā)生亞急性甲狀腺炎（subacute thyroiditis, SAT）和GD，其中伴發(fā)SAT 的報(bào)道最為常見(jiàn)。 Iremli 等[10]報(bào)道，3 例中青年女性在接種新冠滅活疫苗后4～7 d，因頸前疼痛和疲乏無(wú)力就診，既往均無(wú)甲狀腺疾病、上呼吸道感染或COVID-19 病史，其中2 例處于哺乳期。實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)結(jié)果符合SAT 的診斷。1 例67 歲男性注射新冠滅活疫苗后1 個(gè)月出現(xiàn)頸前和左耳輕微疼痛；實(shí)驗(yàn)室檢查提示TSH 水平被抑制，F(xiàn)T3、游離甲狀腺素（free thyroxine, FT4）、紅細(xì)胞沉降率及C 反應(yīng)蛋白水平升高；結(jié)合甲狀腺彩色超聲（彩超）確診為SAT[11]。

據(jù)土耳其的一項(xiàng)研究顯示， 在某接種新冠疫苗率高于80%的地區(qū)，僅19 例患者出現(xiàn)異常，其中15 例被診斷為新冠疫苗誘導(dǎo)的SAT，其余4 例確診為GD。 研究者對(duì)既往文獻(xiàn)進(jìn)行綜合考量后， 認(rèn)為所有類(lèi)型新冠疫苗都可以引起SAT，無(wú)論是新發(fā)抑或是復(fù)發(fā)[12]。

相比于滅活疫苗， mRNA 疫苗和腺病毒載體新冠疫苗也出現(xiàn)了少量的類(lèi)似病例。 最早被報(bào)道的是1 例無(wú)既往甲狀腺疾病病史的57 歲女性， 在就診前34 d 接受了第一劑mRNA 疫苗，隨后出現(xiàn)疲勞、惡心、寒戰(zhàn)和肌痛，持續(xù)1.5 d；就診前13 d 接受第二劑疫苗， 在24 h 內(nèi)上述癥狀復(fù)發(fā)，并出現(xiàn)進(jìn)行性前頸疼痛和腫脹。甲狀腺功能檢查提示FT4水平升高，TSH 水平降低；體格檢查顯示體溫達(dá)38.3℃，脈搏137 次/min，且右側(cè)甲狀腺?gòu)浡阅[大伴壓痛；甲狀腺彩色超聲顯示甲狀腺右葉不對(duì)稱(chēng)性腫大，血管增生；由此診斷為SAT，并予以相應(yīng)治療[13]。

除上述破壞性甲狀腺炎外，新冠疫苗尚可誘發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病。Vera-Lastra 等[14]報(bào)道，2 名女性醫(yī)護(hù)人員接種疫苗3 d 后出現(xiàn)甲亢的臨床表現(xiàn)，甲狀腺功能檢測(cè)顯示TSH降低， 甲狀腺激素升高，TSH 受體抗體 （TSH receptor antibody，TRAb）陽(yáng)性，超聲顯示甲狀腺?gòu)浡阅[大，表明接種新冠疫苗可能導(dǎo)致GD 發(fā)生。 現(xiàn)有的病例報(bào)道顯示，接種mRNA 疫苗[13]、滅活疫苗[15]和腺病毒載體疫苗[16]后，新冠疫苗接種后的GD 報(bào)道僅見(jiàn)于mRNA 疫苗[17]。 目前更多學(xué)者認(rèn)為[18]，接種后輕微和短期出現(xiàn)GD 癥狀和體征可能是短暫的破壞性甲狀腺炎， 或原有自身免疫性甲狀腺炎的患者， 短暫惡化合并了甲狀腺毒癥。 但目前仍缺少大規(guī)模的臨床樣本數(shù)據(jù)，關(guān)于新冠疫苗誘導(dǎo)的GD 還需更多證據(jù)。

雖然新冠感染可誘導(dǎo)自身免疫性甲狀腺疾病復(fù)發(fā)，但迄今尚無(wú)關(guān)于注射新冠疫苗導(dǎo)致GD 復(fù)發(fā)的報(bào)道。

新冠疫苗誘發(fā)甲狀腺疾病的機(jī)制

目前， 投入臨床使用的抗病毒疫苗分為減毒活疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗及核酸疫苗等。 減毒活疫苗由于其有恢復(fù)突變的可能而存在安全隱患[19]。而滅活疫苗和病毒衍生的亞單位疫苗誘導(dǎo)免疫反應(yīng)較弱， 通常需要添加佐劑來(lái)提高其免疫效率[20]。 在此次COVID-19 大流行中，首次采用核酸疫苗，可向體內(nèi)直接引入RNA 或DNA 等特殊的遺傳物質(zhì)，誘導(dǎo)細(xì)胞生產(chǎn)病毒表面的S 蛋白。 機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別到這種特殊的蛋白質(zhì)，就會(huì)展開(kāi)攻擊從而發(fā)生免疫反應(yīng)[21]。

佐劑是指預(yù)先或與病毒抗原同時(shí)注入機(jī)體，可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病毒抗原的免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答類(lèi)型的非特異性免疫增強(qiáng)物質(zhì)。 氫氧化鋁常與病毒抗原一起作為佐劑用于疫苗中，能夠在使用少量抗原時(shí)增強(qiáng)免疫反應(yīng)[21]。毋容置疑，佐劑可引發(fā)遺傳易感個(gè)體的不良免疫反應(yīng)， 導(dǎo)致佐劑誘導(dǎo)的自身免疫/炎癥綜合征 （autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants, ASIA）。10年前首次發(fā)現(xiàn)ASIA，大多數(shù)病例發(fā)生在人乳頭瘤、 乙型肝炎和流感病毒疫苗接種后[23]。ASIA 相關(guān)的內(nèi)分泌疾病包括1 型糖尿病、卵巢早衰、自身免疫性甲狀腺炎、腎上腺功能不全和SAT，通常在接種疫苗后2 d～2 個(gè)月內(nèi)發(fā)生[24]，其中大多在接種疫苗后的4～7 d 出現(xiàn)SAT，這與既往發(fā)生ASIA 的病例相似。

另一方面，新冠刺突蛋白、核蛋白和膜蛋白都與甲狀腺過(guò)氧化物酶發(fā)生交叉反應(yīng)， 許多甲狀腺過(guò)氧化物酶多肽序列與新冠各種蛋白的序列有同源性或相似性（見(jiàn)表1）[25]。 前文所述2 例接種疫苗后發(fā)生GD 者， 接種了由核苷RNA 編碼的改良新冠刺突蛋白組成的新冠疫苗， 這一發(fā)現(xiàn)支持交叉抗原反應(yīng)可促進(jìn)自身免疫性甲狀腺炎的可能。 新冠疫苗的刺突蛋白與人類(lèi)的七肽蛋白具有相似的遺傳特性， 易發(fā)生交叉抗原反應(yīng)，從而引發(fā)自身免疫性疾病[25]。 即新冠蛋白與甲狀腺靶蛋白發(fā)生交叉免疫反應(yīng)， 可能是佐劑之外另一個(gè)觸發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病的因素。

表1 新冠蛋白和TPO 抗原之間潛在的交叉反應(yīng)表位

問(wèn)題和展望

盡管?chē)?guó)內(nèi)外均進(jìn)行了大規(guī)模新冠疫苗接種， 但罕有ASIA 的報(bào)道，這可能與臨床醫(yī)師缺乏相應(yīng)的認(rèn)識(shí)有關(guān)。

綜合考慮，遺傳易感性、既往自身免疫性疾病病史、佐劑以及刺突蛋白和健康甲狀腺細(xì)胞抗原之間的交叉反應(yīng)等均可能是誘發(fā)SAT 和GD 等甲狀腺疾病的影響因素。

雖無(wú)正式的文獻(xiàn)報(bào)道，但在臨床工作中少部分業(yè)已停藥的甲亢患者在接種新冠疫苗后出現(xiàn)甲狀腺功能、自身抗體的異常波動(dòng)或GD 復(fù)發(fā)，值得臨床醫(yī)師關(guān)注，其機(jī)制有待探究。

新冠疫苗接種與SAT、GD 之間的關(guān)聯(lián)性及明確機(jī)制仍需進(jìn)一步論證。 COVID-19 已導(dǎo)致全球數(shù)百萬(wàn)人殘疾和死亡，所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)超過(guò)新冠疫苗不良反應(yīng)引起的擔(dān)憂，故臨床上需要權(quán)衡利弊，理性決策，因噎廢食，則為不智。