李夢卿，王雪，張凌鵬，高麗紅 ，陳瑞，王學(xué)彬 （.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 0008；.海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，上海 004；.海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 器官移植科，上海 004）

腎移植是終末期腎病最佳治療方法。新型免疫抑制劑的臨床廣泛應(yīng)用有效提高了腎移植術(shù)的成功率及移植物的生存期。腎移植受者終身使用免疫抑制劑，機體長期處于低免疫狀態(tài)，容易發(fā)生胃腸功能紊亂。腎移植術(shù)后腹瀉危害大，輕則導(dǎo)致機體脫水、營養(yǎng)不良和水電解質(zhì)紊亂，重則影響免疫抑制劑體內(nèi)暴露量，以及導(dǎo)致移植腎功能受損或喪失和（或）不良反應(yīng)的發(fā)生。他克莫司是腎移植術(shù)后免疫抑制劑維持方案中的基石藥物，需定期監(jiān)測其血藥谷濃度，目標(biāo)濃度控制不佳易引起腹瀉或排斥反應(yīng)的發(fā)生［1］。此外，蛋白酶抑制劑硼替佐米常用于治療腎移植術(shù)后抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibodymediated rejection，AMR），屬于超說明書用藥，腹瀉是其常見的不良反應(yīng)。腹瀉是腎移植術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其發(fā)生率高達22%，病因復(fù)雜，臨床診療中需明鑒病因及針對治療［2］。本文回顧分析1 例腎移植受者術(shù)后發(fā)生藥物相關(guān)性腹瀉的治療及藥學(xué)監(jiān)護過程，現(xiàn)報道如下。

1 病史摘要

患者女性，30 歲，2018 年 8 月在長海醫(yī)院行同種異體腎臟移植術(shù)，術(shù)后免疫抑制劑維持治療方案為他克莫司膠囊+咪唑立賓片+醋酸潑尼松片。術(shù)后定期門診隨訪，血肌酐降至120 μmol/L，他克莫司血藥谷濃度維持在8.0 ng/ml 水平。2020 年7 月28 日將他克莫司膠囊更換為他克莫司緩釋膠囊?；颊咭蜓寮◆佬猩撸?39 μmol/L 升高至179 μmol/L），于2021 年9 月23 日入院。腎穿刺病理結(jié)果提示“移植腎IgA 腎病”（圖1），考慮AMR，9 月30 日開始行皮下注射硼替佐米治療（1.3 mg/m2，d 1、d 4、d 8、d 11），注射當(dāng)日患者狀態(tài)良好，無不適。入院后動態(tài)監(jiān)測他克莫司血藥谷濃度，顯示異常波動（圖2）。治療期間，發(fā)生嚴(yán)重腹瀉，水樣便，最多每日7 ～8 次。減少他克莫司用量并對癥支持治療后，腹瀉癥狀緩解。患者住院期間服用相關(guān)藥物（表1）。

表1 患者住院期間服用的藥物

圖1 腎穿刺病理診斷

圖2 他克莫司血藥濃度變化趨勢

2 腹瀉治療和藥學(xué)監(jiān)護

2021 年 9 月 29 日（d 1）他克莫司血藥濃度高至 11.7 ng/ml，10 月1 日（d 3）出現(xiàn)腹瀉，10 月5 日（d 8）腹瀉癥狀加重，呈水樣便，一日7 ～8 次，患者血肌酐升至225 μmol/L，考慮他克莫司藥物濃度過高是導(dǎo)致患者腹瀉原因之一。同時患者在皮下注射硼替佐米2 次（d 1、d 4）后出現(xiàn)腹瀉，據(jù)此考慮硼替左米可能是導(dǎo)致腹瀉的另一要素。

第 1 次藥學(xué)監(jiān)護及干預(yù) ：2021年9月29日 （d 1）患者他克莫司血藥濃度，患者數(shù)日后出現(xiàn)腹瀉，懷疑患者為免疫抑制劑相關(guān)性腹瀉。建議減少他克莫司劑量至 2.0 mg，加用蒙脫石散對癥治療，并持續(xù)監(jiān)測血藥濃度、肝腎功能和密切觀察患者腹瀉癥狀是否改善，再調(diào)整用藥方案。醫(yī)師采納，減少他克莫司緩釋膠囊用量。

2021 年 10 月 13 日（d 13），他克莫司血藥濃度為 6.0 ng/ml，血肌酐為143 μmol/L，腹瀉癥狀消失且他克莫司血藥濃度穩(wěn)定，血肌酐下降（圖3）。

圖3 患者腎功能變化趨勢

第 2 次藥學(xué)監(jiān)護及干預(yù)：患者 10 月 8 日（d 10）他莫司血藥濃度為 10.3 ng/ml，血肌酐 164 μmol/L，仍有腹瀉，水樣便，1 日4 ～5 次。血肌酐呈下降趨勢但仍高于正常水平，并且腹瀉沒有好轉(zhuǎn)，醫(yī)師增加鹽酸小檗堿止瀉。對比患者前次他克莫司血藥濃度，濃度升高 3.7 ng/ml，且超出規(guī)定范圍0.3 ng/ml（6 ～10 ng/ml），因小檗堿可通過抑制肝藥酶 CYP3A4 活性，進而升高他克莫司血藥濃度，藥師建議將他克莫司緩釋膠囊劑量減量至 1.5 mg/d，隨后患者癥狀得到改善。為防止腹瀉再次發(fā)生，醫(yī)師和藥師共同商榷，鹽酸小檗堿等止瀉藥物繼續(xù)服用 2 周左右。期間藥師繼續(xù)密切協(xié)助臨床監(jiān)測他克莫司血藥濃度，并關(guān)注腎功能變化及腸道恢復(fù)情況。2021 年 10 月 18 日（d 20），腹瀉治愈后，患者出院。出院后門診繼續(xù)定期隨訪及監(jiān)測他克莫司濃度腎功能。

2 討 論

腹瀉的病因較多且機制復(fù)雜，常分為感染型（細菌、真菌、寄生蟲以及病毒感染）和非感染型（抗生素相關(guān)、免疫抑制劑、腸道菌群失調(diào)等）兩大類，腹瀉會影響他克莫司血藥濃度，同時移植患者服用他克莫司也會引起腹瀉等藥物不良反應(yīng)［3］。對于腎臟移植術(shù)后的患者發(fā)生腹瀉的多數(shù)病因與免疫抑制劑相關(guān)［4］，孫雯等［5］的研究數(shù)據(jù)表明免疫制劑導(dǎo)致的腹瀉在118 例中占據(jù)了55.08%。對于本案例中的患者，根據(jù)《中國腎移植受者免疫抑制劑治療指南》2016 版，他克莫司藥物濃度應(yīng)控制在5 ～10 ng/ml，當(dāng)患者血藥濃度升高至 11.7 ng/ml后隨即發(fā)生腹瀉，是明顯的免疫抑制劑暴露量過大導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生，處理原則為減少他克莫司藥物劑量同時對癥處理，增加他克莫司的血藥濃度監(jiān)測次數(shù)并密切關(guān)注患者肝腎功能。本案例中的患者因服用咪唑立賓（mizoribine，MZR）導(dǎo)致腹瀉的可能性較小，根據(jù)《器官移植免疫抑制劑臨床應(yīng)用技術(shù)規(guī)范》（2019 版），當(dāng)發(fā)生硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯類藥物引起白細胞減少、腹瀉等嚴(yán)重消化道不良反應(yīng)時，MZR 作為替代藥物治療，MZR 的常見藥物不良反應(yīng)為尿酸升高、急慢性排斥反應(yīng)等。該患者已服用咪唑立賓抗排斥反應(yīng)1 年余，期間未出現(xiàn)腹瀉不良反應(yīng)，因此可排除咪唑立賓導(dǎo)致腹瀉。

免疫抑制劑相關(guān)性腹瀉的致病機制目前尚無定論，但對腎臟移植術(shù)后患者造成的影響頗大，臨床藥師需密切關(guān)注并及時進行干預(yù)。該患者在使用蒙脫石散止瀉和布拉氏酵母菌散、酪酸梭菌活菌片調(diào)節(jié)腸道菌群治療 4 d 后癥狀沒有得到改善，隨后加用鹽酸小檗堿治療效果明顯。近年來，由于鹽酸小檗堿的多種藥理作用受到了專業(yè)人士們的廣泛關(guān)注，張永國等［6］利用番瀉苷 A 誘導(dǎo)建立 BALB/c小鼠腹瀉模型給予小檗堿治療發(fā)現(xiàn)小檗堿可通過上調(diào) NHE3 受體，增強腸管內(nèi)對鈉水的吸收，從而達到治療腹瀉的目的。免疫抑制劑相關(guān)性腹瀉除了調(diào)整免疫抑制劑用量外，還要經(jīng)驗性的使用止瀉藥物進行對癥治療。臨床藥師應(yīng)掌握各類型的止瀉藥物的優(yōu)缺點，為醫(yī)師提供全面的藥物相關(guān)知識，幫助醫(yī)師及時控制患者病情減少腹瀉對免疫抑制劑血藥濃度的影響。此外，該患者入院行皮下注射硼替佐米，該藥物常見的不良反應(yīng)有周圍神經(jīng)病變、消化道反應(yīng)（腹瀉、惡心）、帶狀皰疹、白細胞減少等［7］。硼替佐米所致的消化道不良反應(yīng)發(fā)生率為4% ～ 33%［8-9］。該患者住院期間發(fā)生的腹瀉的病因為免疫抑制劑和硼替佐米藥物不良反應(yīng)的疊加，其腹瀉的不良反應(yīng)發(fā)生機制還需進一步的研究［8-9］。

腎移植術(shù)后患者需要長期終身服用免疫抑制劑，他克莫司屬于治療指數(shù)狹窄的藥物，所以應(yīng)該對患者定期進行血藥濃度監(jiān)測，臨床藥師通過對患者進行藥學(xué)監(jiān)護從而保障患者的用藥安全，預(yù)防藥物不良反應(yīng)發(fā)生［10-11］。當(dāng)患者的血藥濃度出現(xiàn)異常波動時，應(yīng)增加血藥濃度監(jiān)測頻率。根據(jù)血藥濃度充分評估患者病情及時調(diào)整免疫抑制劑用量。依據(jù)此案例，當(dāng)患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時，血藥濃度監(jiān)測建議每日監(jiān)測，并按照每日數(shù)據(jù)進行藥物調(diào)整。

綜上所述，臨床藥師可以此為工作切入點，依托監(jiān)測技術(shù)結(jié)合臨床相關(guān)藥學(xué)知識為患者制定合適的個體化給藥方案。