高 輝 吳 紅

維生素D缺乏是我國乃至世界各個國家和地區(qū)的公共健康問題。我國兒童維生素D缺乏狀況較為顯著,特別是年齡在3～5歲兒童中,維生素D缺乏率占比為8.9%,維生素D不足率占比為43%[1]。依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報告的數(shù)據(jù),2016年全世界5歲以下兒童因肺炎失去生命的人數(shù)大約為92萬,其中98%分布在發(fā)展中國家[2]。兒童肺炎起病較急、病情較嚴重,而且病程進展迅速,給兒童的身體健康帶來了重大的威脅[3]。目前兒童肺炎也是導(dǎo)致我國5歲以下兒童生病住院,甚至疾病死亡的主要病因[4]。維生素D除了參與骨骼相關(guān)功能外,還具有免疫調(diào)節(jié)和抗感染特性[5]。

越來越多研究表明,維生素D減少與兒童呼吸系統(tǒng)感染的發(fā)生有一定相關(guān)性,兒童體內(nèi)較低的維生素D水平是增加呼吸道感染風(fēng)險的重要因素之一[6]。維生素D缺乏會導(dǎo)致機體抗侵襲能力下降,從而使缺乏維生素D的兒童較容易患上肺炎和反復(fù)呼吸道感染等呼吸系統(tǒng)疾病[3]。有研究指出,維生素D缺乏癥可能會影響兒童肺炎[7];而Oktaria等[8]研究結(jié)論為雖然維生素D缺乏癥在因肺炎住院的5歲以下兒童中很常見,但與肺炎嚴重程度和住院結(jié)局無關(guān)。這兩項研究結(jié)果證據(jù)矛盾,需要更多的臨床證據(jù)補充說明使用維生素D輔助治療兒童肺炎的臨床效果及相關(guān)性。本研究通過Meta分析,評估有關(guān)輔助使用維生素D治療兒童肺炎臨床效果的相關(guān)文獻報道,為臨床上應(yīng)用維生素D治療兒童肺炎,促使兒童健康成長,提供有參考價值的證據(jù)。

材料與方法

1.納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對象:符合肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的兒童,不區(qū)分種族及國家。試驗組在給予常規(guī)治療措施上添加維生素D輔助治療,其維生素D廠家、使用途徑、使用劑量均清晰說明;對照組給予常規(guī)治療措施或同等劑量安慰劑。(2)研究類型:隨機對照研究。(3)結(jié)局指標(biāo):疾病復(fù)發(fā)率;不良反應(yīng)率;死亡率;住院時間;熱退時間;臨床有效率;氣促喘息消失時間;肺部啰音消失時間。

2.排除標(biāo)準(zhǔn):①研究方法、內(nèi)容、結(jié)局和本次研究不匹配;②無法查閱全文或者重復(fù)發(fā)表的研究;③綜述、學(xué)位論文等。

3.文獻檢索:計算機檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane等數(shù)據(jù)庫,檢索時限均為數(shù)據(jù)庫建立至2022年4月。檢索詞包括肺炎、肺部感染、肺感染、維生素 D、兒童、幼兒、小兒、嬰兒、隨機、隨機對照、RCT、vitamin D、cholecalciferol、ergocalciferol、child*、kid*、infant、pediatrc、preschool、randomized controlled trial、randomized、placebo。

4.文獻篩選與提取:由兩名研究者遵循雙盲原則進行納入的文獻選擇和信息提取的。最后匯總結(jié)果,若兩名研究者見解出現(xiàn)分歧時,相互討論,作出裁定。提取資料內(nèi)容包含:第一作者姓名、出版年份、受試者的年齡特征、樣本量、研究方法、干預(yù)及對照措施、結(jié)局指標(biāo)。

5.文獻質(zhì)量評價:由兩名研究者遵循雙盲原則利用Cochrane評價手冊,對符合要求文獻做出偏倚風(fēng)險評估。并且根據(jù)各個項目綜合判斷,給出文獻質(zhì)量A、B、C評價。

6.統(tǒng)計學(xué)方法:使用Revman5.4軟件分析,利用Q檢驗法I2統(tǒng)計量聯(lián)合判定研究文獻間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。若P>0.1,I2≤50%,有輕微的異質(zhì)性,匹配固定效應(yīng)運算分析。若P<0.1,I2>50%,則異質(zhì)性不容忽略,需要分析引起異質(zhì)性的緣由。當(dāng)不能判斷異質(zhì)性緣由時,匹配隨機效應(yīng)運算分析。效應(yīng)量表達:二分類資料選取相對危險度(relative risk, RR);連續(xù)性變量資料選取標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(stand-ardized mean difference, SMD),以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.文獻篩選流程及結(jié)果:初步檢索出638篇文獻,經(jīng)過層層審查,最后符合條件納入15篇文獻。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.納入文獻的基本特征:納入文獻的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

3.納入文獻的質(zhì)量評價:納入研究的15篇文獻均為隨機對照研究。有5篇文獻[9,10,21～23]為英文文獻,質(zhì)量級別為A;有10篇文獻[11～20]為中文文獻,質(zhì)量級別為B。文獻質(zhì)量評價詳見圖2和圖3。

圖2 納入文獻偏倚風(fēng)險評價條形圖

圖3 納入文獻質(zhì)量評價匯總圖

4.疾病復(fù)發(fā)率:共有5篇文獻[9,15,21～23]報道了疾病復(fù)發(fā)率。此次研究各篇文獻間具有輕微異質(zhì)性(P=0.520,I2=0)。選用固定效應(yīng)模型,結(jié)果表明,試驗組比對照組在降低疾病復(fù)發(fā)率方面效果更好(RR=0.82,95% CI:0.70～0.97,P=0.020),詳見圖4。

圖4 疾病復(fù)發(fā)率森林圖

5.臨床治療有效率:共有8篇文獻[11～13,15～17,20,21]報道了臨床治療有效率。本研究各篇文獻間有輕微異質(zhì)性(P=0.340,I2=12%)。選用固定效應(yīng)模型,結(jié)果表明試驗組比對照組在提高臨床治療有效率方面效果更好(RR=1.16,95% CI:1.11～1.22,P<0.001),詳見圖5。

圖5 臨床治療有效率森林圖

6.患兒住院時間:共有9篇文獻[10～12,14,16,17,20,22,23]報道了患兒住院時間。本研究各篇文獻間異質(zhì)性不可忽略(P<0.001,I2=92%),采用敏感度分析異質(zhì)性緣由,分別逐個去掉研究數(shù)據(jù)后,I2波動范圍為90%～93%,SMD波動范圍為-0.77～-0.52,結(jié)果穩(wěn)定。選取隨機效應(yīng)模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),試驗組比對照組可以更好地減短患兒住院時間(SMD=-0.65,95% CI:-1.09～-0.20,P=0.004),詳見圖6。

圖6 住院時間森林圖

7.肺炎相關(guān)癥狀消失時間:有7篇文獻[10,12,14,15,20,22,23]報道了患兒熱退時間。此次研究各篇文獻間存在異質(zhì)性(P<0.001,I2=91%),經(jīng)敏感度分析,I2波動范圍為88%～92%,SMD波動范圍為-0.75～-0.43,結(jié)果穩(wěn)定。選用隨機效應(yīng)模型,發(fā)現(xiàn)試驗組比對照組在縮短熱退時間方面效果更好(SMD=-0.62,95% CI:-1.09～-0.41,P=0.010)。有7篇文獻[10,11,14,16,17,19,20]報道了氣促喘息持續(xù)時間,此次研究各篇文獻間存在異質(zhì)性(P<0.001,I2=91%),經(jīng)敏感度分析I2波動范圍為67%～92%,SMD波動范圍為-1.155～-0.84,結(jié)果穩(wěn)定。選用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),試驗組比對照組在減短氣促喘息時間效果更好(SMD=-0.97, 95% CI:-1.49～-0.44,P=0.0003)。有7篇文獻[12,14～17,19,20]報道了肺部啰音消失時間,可忽略此次研究各篇文獻間異質(zhì)性(P=0.500,I2=0%),選用固定效應(yīng)模型,結(jié)果表明,試驗組比對照組在減短肺部啰音消失時間方面效果更好(SMD=-1.04, 95% CI:-1.19～-0.88,P<0.001),詳見圖7。

圖7 森林圖

8.患兒不良反應(yīng)發(fā)生率:共有5篇文獻[9,10,20,22,23]報道了患兒不良反應(yīng)發(fā)生率。此次研究各篇文獻間具有輕微異質(zhì)性(P=0.160,I2=41%)。選用固定效應(yīng)模型,結(jié)果表明在患兒不良反應(yīng)發(fā)生率方面試驗組與對照組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.12,95% CI:0.83～1.50,P=0.470),詳見圖8。

圖8 患兒不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

9.疾病死亡率:共有5篇文獻[9,10,21～23]報道了疾病死亡率。此次研究各篇文獻間具有輕微異質(zhì)性(P=0.730,I2=0%),選取固定效應(yīng)模型,Meta分析發(fā)現(xiàn),在疾病死亡率方面試驗組與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.44,95% CI:0.43～4.78,P=0.550),詳見圖9。

圖9 疾病死亡率森林圖

討 論

本次研究共納入15篇[9～23]文獻,其中質(zhì)量等級為A的有5篇[9,10,21～23],質(zhì)量等級為B的有10篇[11～20]。每篇文獻研究類型均為隨機對照研究,其中有5篇文獻實現(xiàn)了對研究者和試驗者盲法,降低了選擇偏倚和測量偏倚風(fēng)險。有10篇文獻未做到盲法,因為在試驗前與患兒家屬簽訂了知情同意書,增加了實施偏倚風(fēng)險,屬于高偏倚風(fēng)險。

維生素D是一種營養(yǎng)素,它可以起到保護人的身體處于健康狀態(tài)的作用,但是維生素D在機體內(nèi)卻不能合成,人體主要是靠食物、陽光日曬或者外界補充維生素D來供給自身需要。而兒童可能由于飲食習(xí)慣、運動量較少、生長發(fā)育等因素,目前呈現(xiàn)出普遍缺乏維生素D的情況。反復(fù)呼吸道感染是兒科常見疾病,兒童感染性肺炎與直接致病性感染有關(guān),還與免疫功能紊亂有關(guān)[24]。有研究表明,在人體自身免疫系統(tǒng)中維生素D作為一種微量營養(yǎng)素起著不可替代的作用,不僅能夠使單核-吞噬細胞、NK細胞活化去吞噬并殺死病菌,而且還能促進呼吸道的上皮纖毛擺動[25]。維生素D缺少或不足則會造成呼吸道黏膜上皮增殖、角化,導(dǎo)致呼吸屏障功能受損,感染反復(fù)發(fā)生[26]。本研究運用循證醫(yī)學(xué)方法,客觀評價了維生素D輔助使用對兒童肺炎治療的臨床療效,為臨床更好治療兒童肺炎,促進患兒康復(fù),回歸健康,提供證據(jù)基礎(chǔ)。

本研究結(jié)果顯示,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上添加維生素D治療兒童肺炎可以減少疾病復(fù)發(fā)率,增加臨床治療有效率,減短住院時間和肺炎相關(guān)癥狀消退時間。對于降低疾病不良反應(yīng)發(fā)生率和死亡率效果不明顯。本項Meta分析對于患兒住院時間、熱退時間、氣促喘息持續(xù)時間分別進行了敏感度分析,發(fā)現(xiàn)結(jié)果穩(wěn)定可靠。

本項Meta分析發(fā)現(xiàn),在常規(guī)治療基礎(chǔ)上添加維生素D治療兒童肺炎對于減短住院時間有效,這與Haugen等[27]研究結(jié)果一致;對于降低死亡率沒有效果,這與Yakoob等[28]報道結(jié)果一致;可以減短肺炎癥狀消退時間,這與代寶春等[29]研究發(fā)現(xiàn),兒童血清 25OH D水平與肺炎癥狀體征消退時長呈負相關(guān)結(jié)論一致。

本研究存在一定的局限性:①納入的文獻中兒童年齡、樣本量、所在地區(qū)、疾病嚴重程度不同;②納入研究選用的維生素D 廠家、劑型、給藥途徑、使用方法、劑量、有差異。這些因素都可能會產(chǎn)生偏倚,影響本次研究結(jié)果。未來仍需要臨床大樣本量、多角度、分層次、統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)、對維生素D輔助治療兒童肺炎的療效加以進一步分析歸納證明本研究結(jié)論。

綜上所述,使用維生素D輔助治療兒童肺炎與常規(guī)治療或者安慰劑比較,可以更好地減少疾病復(fù)發(fā)率,增加臨床治療有效率,減短患兒住院時間、熱退時間、氣促喘息時間、肺部啰音消失時間,對于肺炎兒童的治療有一定的效果。本研究納入文獻的數(shù)量有限,以后還需要多中心、大樣本量數(shù)據(jù)對維生素D與兒童肺炎的相關(guān)性加以研究,共同促進兒童的健康成長。