王 穎 劉淑君 鄒怡華 謝 寧 劉桂紅

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)在全世界發(fā)生率較低,但是,在我國華南和東南亞的某些地區(qū),其發(fā)生率可高達(dá)(20～30)/10萬人。同時NPC有著特殊的流行病學(xué)、組織學(xué)特征及發(fā)病機(jī)制,與其他頭頸部鱗狀細(xì)胞癌比較更容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。此外,NPC好發(fā)于咽隱窩,由于其特殊的解剖結(jié)構(gòu),很難對其進(jìn)行根治性手術(shù),至今放射治療仍是NPC最主要且有效的治療手段,局部晚期NPC可采用同步放化療、誘導(dǎo)化療及輔助化療等治療手段,單純放射治療適用于早期NPC患者[2,3]。

與傳統(tǒng)的二維放療比較,新開發(fā)的調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)與化療相結(jié)合已被發(fā)現(xiàn)可延長非播散性鼻咽癌患者的生存期。據(jù)報道,基于IMRT的治療提供的5年局部控制率為91.6%～98.3%,但I(xiàn)MRT并未充分解決5.1%～23.1%接受治療的NPC患者發(fā)生的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移問題[4]。因此對于NPC患者,尋找簡單有效的預(yù)后預(yù)測因子對于NPC患者尤為重要。有文獻(xiàn)證實F-NLR評分可以預(yù)測多種惡性腫瘤患者的預(yù)后[5,6]。因此本研究主要分析治療前F-NLR評分在局部晚期鼻咽癌中的預(yù)后預(yù)測價值,旨在為制訂個體化治療策略及評估預(yù)后提供參考依據(jù)。

資料與方法

1.研究對象:回顧性分析2014年1月～2018年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤放療科收治的局部晚期鼻咽癌患者167例。入選標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)鼻咽鏡病理證實確診為NPC,并經(jīng)患者簽字同意行同期放化治療;②放療前經(jīng)鼻咽及頸部磁共振成像(MRI)、X線胸片、腹部B超、骨發(fā)射型計算機(jī)斷層掃描儀(ECT)等明確分期為Ⅲ～ⅣA期[第7版國際抗癌聯(lián)盟(UICC)/美國腫瘤聯(lián)合會(AJCC)分期];③治療前未接受過任何其他抗腫瘤治療;④具有完整的血液學(xué)和影像學(xué)檢查資料;⑤臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①未完成同步放化療;②有其他腫瘤患者;③合并血液疾病或感染性疾病者;④無完整隨訪資料或失訪者。本研究獲得徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號:XYFY2016-YL031-02),研究對象均簽署知情同意書。

2.治療方式:治療方式為同期放化治療。放療技術(shù)均采用調(diào)強(qiáng)適形放療。鼻咽GTVnx 處方劑量為66.40～74.00Gy,GTVnd為66.00～72.00Gy,CTV1為GTVnx外擴(kuò)0.5～1.0cm,包括鼻咽黏膜下0.5cm,處方劑量為60Gy,CTV2為CTV1外擴(kuò)0.5～1.0cm,同時包括頸部淋巴結(jié)引流區(qū)及顱底諸孔等需要預(yù)防照射的區(qū)域,其處方劑量為50Gy。1.80～2.26Gy/次,1次/天,5次/周,6～7周完成?；煼桨妇鶠轫樸K(40mg/m2,每周1次)單藥方案同步化療,共2～3個周期。

3.資料收集:根據(jù)第8版國際抗癌聯(lián)盟(UICC)/美國腫瘤聯(lián)合會(AJCC)分期進(jìn)行分期。收集患者的臨床資料,包括年齡、性別、吸煙史、TNM分期、臨床分期、病理類型及治療前1周內(nèi)的外周血纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)。

4.隨訪:所有患者的隨訪時間自初次治療時間開始,主要采用電話、門診隨診方式,隨訪截止日期為2022年5月。主要的終點事件為腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及腫瘤相關(guān)性死亡,計算總生存期(overall survival,OS):初次開始治療日期至患者死亡或末次隨訪的日期;以及計算無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS):初次開始治療日期至影像學(xué)提示局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的日期。

5.統(tǒng)計學(xué)方法:應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。通過受試者工作特征曲線(ROC)確定FIB和NLR的截斷值,計數(shù)資料間比較采用χ2檢驗。COX比例風(fēng)險模型單因素分析用于確定哪些變量與局部晚期鼻咽癌患者的總生存期及無進(jìn)展生存期相關(guān),并將P<0.05的因素納入多因素研究,使用多變量COX比例風(fēng)險模型分析確定其獨立預(yù)后因素。利用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.FIB和NLR的最佳截斷值及分組:采用ROC曲線計算的FIB曲線下面積、敏感度、特異性和最佳截斷值分別為0.638、97.6%、66.7%和3.030g/L。NLR的曲線下面積、敏感度、特異性和最佳截斷值分別為0.767、92.7%、31.0%和3.070。對應(yīng)的敏感度和特異性分別為92.7%和31.0%。F-NLR評分分組標(biāo)準(zhǔn)為:FIB和NLR均低于最佳截斷值為0分,有1項高于最佳截斷值的為1分,都高于最佳截斷值為2分。

2.不同F(xiàn)-NLR評分組患者臨床病理特征比較:最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的局部晚期鼻咽癌患者共167例,其中年齡<51歲88例,≥51歲79例;男性115例,女性52例;有吸煙史70例,無吸煙史97例;組織學(xué)類型為非角化分化型鱗癌86例,非角化未分化型鱗癌81例;T1～264例,T3～4103例;N0～155例,N2～3112例;臨床分期為Ⅲ期85例,ⅣA期82例;ECOG評分為0分患者91例,1分患者76例。F-NLR評分與患者T分期及臨床分期顯著相關(guān)(P<0.05),而與年齡、性別、有無吸煙史、組織學(xué)類型、N分期及ECOG評分無顯著相關(guān)(P>0.05,表1)。

圖1 治療前FIB和NLR水平對預(yù)測局部晚期鼻咽癌預(yù)后的ROC曲線

表1 不同F(xiàn)-NLR與局部晚期鼻咽癌患者臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

3.影響局部晚期鼻咽癌患者PFS和OS的單因素和多因素分析:單因素COX回歸分析結(jié)果顯示,T分期、N分期、臨床分期、F-NLR評分均與局部晚期鼻咽癌患者PFS有關(guān)(P均<0.05,表2);T分期、N分期、臨床分期、F-NLR評分均與局部晚期鼻咽癌患者OS相關(guān)(P均<0.05,表2)。多因素COX回歸分析結(jié)果顯示,T分期、N分期、F-NLR 2分是LACC患者PFS的獨立因素(P均<0.05,表3);T分期、N分期、F-NLR 2分為影響患者OS的獨立因素(P均<0.05,表4)。

表2 167例局部晚期鼻咽癌患者生存預(yù)后單因素分析

表3 COX多因素分析局部晚期鼻咽癌患者PFS的影響因素

表4 COX多因素分析局部晚期鼻咽癌患者OS的影響因素

4.F-NLR評分與局部晚期鼻咽癌患者生存分析:Kaplan-Meier法分析結(jié)果顯示,F-NLR評分為0分組生存率明顯高于1分和2分組,5年P(guān)FS分別為97.27%、82.4%和50.0%(P<0.05,圖2A)。5年OS分別為92.7%、82.4%和66.1%(P<0.05,圖2B)。

圖2 不同F(xiàn)-NLR分組的無進(jìn)展生存期和總生存期生存曲線

討 論

本研究對167例局部晚期鼻咽癌患者進(jìn)行回顧性研究,探索治療前F-NLR評分對局部晚期鼻咽癌患者的預(yù)測作用,結(jié)果表明F-NLR評分為0分組的5年P(guān)FS和OS明顯高于1分和2分組,COX多因素分析表明F-NLR評分為0分或2分可作為局部晚期鼻咽癌患者OS和PFS的獨立預(yù)后因素。

近年來許多研究表明,癌癥相關(guān)炎性反應(yīng)在腫瘤發(fā)生和增殖、促進(jìn)血管生成和轉(zhuǎn)移、抑制抗癌免疫甚至影響抗癌治療的敏感度中發(fā)揮重要作用[7]。這種炎性反應(yīng)可以使循環(huán)血液中的某些成分產(chǎn)生變化,其中涉及全身免疫細(xì)胞的幾個指標(biāo)已被證實與多種癌癥患者的預(yù)后相關(guān)[8,9]。腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞因子及腫瘤微環(huán)境可以激發(fā)系統(tǒng)的免疫應(yīng)答[10]。該應(yīng)答中的循環(huán)免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及纖維蛋白原的計數(shù)升高。NLR升高說明機(jī)體炎性反應(yīng)增加,而淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)下降,進(jìn)而易引起腫瘤惡化、轉(zhuǎn)移、最終導(dǎo)致患者預(yù)后不良[11,12]。此外,He等[13]研究按NLR的四分位數(shù)間距將患者分為4組,Li等[14]研究建立的鼻咽癌預(yù)后分期模型研究了NLR與鼻咽癌患者預(yù)后的關(guān)系,結(jié)果均發(fā)現(xiàn)NLR是影響患者預(yù)后的獨立因素。

同時纖維蛋白原作為一種急性期反應(yīng)蛋白,在全身炎癥或感染后釋放。有研究表明,纖維蛋白原可能通過釋放炎性細(xì)胞因子等機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和進(jìn)展[15]。有研究評估了纖維蛋白原在各種惡性腫瘤中的預(yù)后作用,并表明高纖維蛋白原是卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌患者不良臨床結(jié)局的獨立預(yù)測因子[16,17]?；诶w維蛋白原、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤和促腫瘤生長作用,一種結(jié)合NLR和FIB的新型評分系統(tǒng)(F-NLR評分)已被用于預(yù)測各種癌癥的預(yù)后,包括卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌和晚期食管鱗狀細(xì)胞癌[6～21]。研究提示,高F-NLR水平與癌癥患者不良預(yù)后相關(guān)。這與本研究的結(jié)果相一致。此外,本研究還發(fā)現(xiàn),在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的167例局部晚期鼻咽癌患者中,F-NLR評分較高的患者比低F-NLR評分的患者T分期及臨床分期更晚。不同F(xiàn)-NLR評分的患者在臨床特征方面的差異可能解釋了為什么本研究中F-NLR評分較高的患者預(yù)后更差。

綜上所述,本研究是回顧性單中心研究,且樣本量較小,因此選擇偏倚是不可避免的。盡管FIB和NLR的最佳截斷值是通過ROC曲線計算的,但因樣本量相對較小,未來需要開展更多的前瞻性研究和多中心研究以及相關(guān)基礎(chǔ)實驗予以進(jìn)一步驗證。